[發(fā)明專利]含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310450208.9
• 申請(qǐng)日: 2013-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103553957A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂偉;張儇;劉雅倩;于秀華;羅宇;方艷芬;章雄文;陳奕;丁健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué);中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07C233/80
• 分類號(hào): C07C233/80;C07C231/12;C07C237/40;C07D333/20;A61K31/381;A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專利事務(wù)所 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種通式I所示的含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

X為羰基、亞甲基、取代的亞甲基、亞乙基以及取代的亞乙基；

Y為芳香環(huán)、取代的芳香環(huán)、芳雜環(huán)以及取代的芳雜環(huán)；

Z為氫、芳香環(huán)、取代的芳香環(huán)、芳雜環(huán)以及取代的芳雜環(huán)。

2.一種通式I-1所示的含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括如下步驟：

式中，Z為氫、芳香環(huán)、取代的芳香環(huán)、芳雜環(huán)以及取代的芳雜環(huán)；

ⅰ）化合物II在氯化亞砜作用下生成酰氯中間體，該中間體在堿性條件下與Boc保護(hù)的鄰苯二胺衍生物反應(yīng)，得化合物III；其中，堿為碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0-80℃；

ⅱ）在堿作用條件下，化合物III發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸中間體；其中，堿為氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀；溶劑為乙醇、甲醇或四氫呋喃與水的混合；反應(yīng)溫度為20-80℃；在縮合劑與堿存在的條件下，該中間體與去乙酰秋水仙堿進(jìn)行反應(yīng)得到化合物IV；其中，縮合劑為DCC、EDCI、CDI或HATU；堿為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷；反應(yīng)溫度為0-50℃；

ⅲ）在酸作用條件下，化合物IV脫除保護(hù)基得化合物I-1，其中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或四氫呋喃；酸為氯化氫、甲磺酸、苯磺酸或三氟乙酸；反應(yīng)溫度為0-40℃。

3.一種通式I-2所示的含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括如下步驟：

式中，Z為氫、芳香環(huán)、取代的芳香環(huán)、芳雜環(huán)以及取代的芳雜環(huán)；

ⅰ）化合物V在氯化亞砜作用下生成酰氯中間體，該中間體在堿性條件下與Boc保護(hù)的鄰苯二胺衍生物反應(yīng)，得化合物VI；其中，堿為碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃；反應(yīng)溫度為0-80℃；

ⅱ）在堿和催化劑共同作用下，化合物VI與去乙酰秋水仙堿反應(yīng)得化合物VII；其中，堿為碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸銫、乙酸鈉、三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；催化劑為碘化鉀或碘化納；溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯；反應(yīng)溫度為20-100℃；

ⅲ）在酸作用條件下，化合物VII脫除保護(hù)基得化合物I-2，其中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或四氫呋喃；酸為氯化氫、甲磺酸、苯磺酸或三氟乙酸；反應(yīng)溫度為0-40℃。

4.一種用于治療癌癥的組合物，該組合物包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1所述的含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。

5.一種權(quán)利要求1所述的含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

6.一種權(quán)利要求1所述的含有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療結(jié)腸癌或肺癌的藥物中的應(yīng)用。