[發(fā)明專利]一種包裹阿霉素的聚乙烯亞胺-聚乙二醇-肌酸共聚物膠束及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310448512.X | 申請日： | 2013-09-27 |
| 公開（公告）號： | CN103479576A | 公開（公告）日： | 2014-01-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 魏坤;魏詩琪;鄒芬 | 申請（專利權(quán)）人： | 華南理工大學(xué) |
| 主分類號： | A61K9/107 | 分類號： | A61K9/107;A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00 |
| 代理公司： | 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102 | 代理人： | 何淑珍 |
| 地址： | 511458 廣東省廣州市*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 包裹 阿霉素 聚乙烯 亞胺 聚乙二醇 共聚物 膠束 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種新型的抗癌藥物的載體，特別涉及一種包裹阿霉素的聚乙烯亞胺-聚乙二醇-肌酸共聚物膠束及其制備方法。
背景技術(shù)
肌酸（creatine）學(xué)名為N-甲基胍乙酸，由精氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸在體內(nèi)合成，為肌肉等組織中貯存高能磷酸鍵的物質(zhì)。而且肌酸是自然界中存在于人體內(nèi)的一種氨基酸衍生物。由于肌酸不是激素，對人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)不會造成干擾和破壞，不會使人產(chǎn)生賴藥性或生理性副反應(yīng)，所以近些年來肌酸大受歡迎。
但是由于肌酸的水溶性和滲透性都很低，不利于直接服用，所以對它進(jìn)行修飾，使其轉(zhuǎn)化成更利于吸收的物質(zhì)。于是通過將肌酸和聚乙二醇通過酰化反應(yīng)連接在一起。
聚乙二醇（PEG）安全、無毒,具有油水二親性且具有良好的生物相容性的高分子化合物，是經(jīng)?FDA?批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。PEG與肌酸相連后,在機(jī)體內(nèi)的滲透性大大的提高，有利于提高肌酸在胃與腸等消化系統(tǒng)的吸收，從而增強(qiáng)肌酸的生物活性，能夠夠增大肌酸的水溶性。
聚乙烯亞胺（polyethylenimine，PEI），PEI是目前應(yīng)用較有效的聚陽離子型基因載體，它富含氨基可以與DNA鏈上負(fù)電性的磷酸根通過靜電作用締合成復(fù)合物，但由于PEI強(qiáng)的滲透作用，又表現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒性。采用陽離子聚合物與非離子聚乙二醇的共聚物PEG-PEI作為載體，PEG在復(fù)合物的納米粒子表面形成中性的水溶性殼層避免粒子在血液中聚集，減少粒子在傳輸過程溶解性差、細(xì)胞毒性大和傳遞過程中沉積等不足，大大減少血液循環(huán)中血漿蛋白的調(diào)理作用和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（REs）的吞噬，延長基因在血液循環(huán)中的半衰期。
抗癌藥物阿霉素（Doxoeubicin，DOX），DOX為葸環(huán)類抗腫瘤抗生素，因其抗瘤譜廣，對乏氧細(xì)胞有效，又為放射增敏劑，其在腫瘤治療中占有重要地位。但是DOX的毒性比較大，除了骨髓抑制、腸道的毒副作用外，長期使用的話可能引起藥物依賴的不可逆的心肌病變，引起嚴(yán)重的心臟毒性和肝臟損害。
中國專利?201210290731.5公開了一種聚乙烯亞胺-聚賴氨酸共聚物及其制備方法；中國專利?201010188716.0公開了聚乙烯亞胺-殼聚糖-硬脂酸嫁接物及制備與應(yīng)用；張璇等[?張璇,潘仕榮,呂澍.聚乙二醇-聚乙烯亞胺共聚物的制備及其表征中山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2006(06)?]研究了聚乙二醇-聚乙烯亞胺共聚物的制備和表征；鄒芬等[鄒芬,潘一峰,張紅.聚乙二醇-聚乙烯亞胺/四氧化三鐵納米磁流體的毒性及其生物相容性，?中國組織工程研究與臨床康復(fù).2010(3)]?評價了聚乙二醇-聚乙烯亞胺/四氧化三鐵納米磁流體的毒性和生物相容性。可見聚乙二醇-聚乙烯亞胺共聚物是很好的嵌段共聚物載體。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有載藥量高、減少毒副作用、具備體內(nèi)長循環(huán)的具有緩釋藥物的藥物載體，通過物理化學(xué)方法將藥物包埋進(jìn)載體中，提供了該化合物膠束的制備方法。
兩組分形成的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乙烯亞胺（PEG-PEI）具有親水性和疏水性，將疏水性抗癌藥物裹在聚乙二醇-聚乙烯亞胺嵌段共聚物的疏水端（PEI）中，在親水端聚乙二醇端連接上肌酸，可減少阿霉素對心肌的損壞作用。其中，PEG通過連接羧基后，再通過羧基端與PEI通過N端氨基的酰化修飾形成PEI-PEG。PEG與肌酸的連接是通過PEG與氨基連接后，再與肌酸通過N端氨基的酰化修飾形成聚乙二醇-肌酸（PEG-Cr）。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：
包裹阿霉素的聚乙烯亞胺-聚乙二醇-肌酸共聚物的制備方法，包括以下步驟：?
（1）雙羧基聚乙二醇（COOH-PEG-COOH）共聚物的合成：
將聚乙二醇-4000和丁二酸酐混合，加入吡啶作為催化劑，通入氮氣作保護(hù)氣體，在回流裝置中反應(yīng)，得到淺黃色的COOH-PEG-COOH，備用；
（2）氨基-聚乙二醇-羧基（NH2-PEG-COOH）共聚物的合成：
稱取步驟（1）制得的COOH-PEG-COOH溶于四氫呋喃（THF）中，移至兩口瓶中，冰浴攪拌15~30min后，取乙二胺溶于30~50mL的四氫呋喃（THF）中，然后逐滴的加入到兩口瓶中，冰浴攪拌1~4h，將得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH2-PEG-COOH的油狀固體；
（3）肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH）共聚物的合成：
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