[發明專利]用于治療組織炎癥和癌變的鳥苷酸環化酶受體激動劑

有效

• 申請號: 201310447292.9
• 申請日: 2002-03-28
• 公開（公告）號: CN103641892A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: K·沙魯布海;G·尼克夫維茨;G·S·雅克布
• 申請（專利權）人: 藥物協和公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61K45/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P1/00;A61P11/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 孫式洪

相關申請的交叉引用?

本發明要求以下美國臨時申請的權益：2001年3月29日提交的60/279，438；2001年3月29日提交的60/279，437；2001年6月27日提交的60/300，850；2001年7月10日提交的60/303，806；2001年7月25日提交的60/307，358；2002年1月17日提交的60/348，646.?

發明領域

本發明涉及鳥苷酸環化酶受體激動劑作為提高細胞內cGMP產量的方法，在治療上的用途。該激動劑可以單獨使用或者與cGMP-特異的磷酸二酯酶的抑制劑聯合使用，以預防或治療癌變的、癌變前的以及轉移性的腫瘤生長，尤其是在胃腸道及肺部。除此以外，該激動劑還可以用于治療炎癥，如潰瘍性結腸炎和哮喘。?

發明背景?

尿鳥苷蛋白、鳥苷蛋白和細菌ST肽是在結構上相關的肽，它們與鳥苷酸環化酶受體結合并刺激細胞內產生環化鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)(1-6)。這導致了囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)的激活，CFTR是一個頂端膜通道，用于氯從沿腸道排列的腸細胞外排(1-6)。CFTR的激活以及隨后的氯的跨上皮分泌的增加導致激發鈉和水向腸腔內的分泌。因此，cGMP受體激動劑通過作為CFTR的旁分泌調控因子，可以調控胃腸道內液體和電解質的運輸(1-6，美國專利5，489，670)。?

上皮的更新過程包括胃腸道細胞在胃腸腔內的增殖、遷移、分化、衰老以及最終的喪失(7，8)。根據上皮細胞的增殖指數，胃腸粘膜可以分為三個明顯的區帶。其中的一個區帶--增殖區帶，由未分化的干?細胞組成，這些干細胞提供新生細胞的持續來源。干細胞向腸腔方向遷移，并被擠壓進入腸腔。在遷移時，細胞失去其分裂的能力，并分化為執行胃腸粘膜特異功能的細胞(9)。胃腸粘膜的更新非常迅速，其在24到48小時以內完全更新一次(9)。在這一過程中，突變的和不需要的細胞被新的細胞補充。因此，胃腸粘膜的穩態由增殖速率和細胞凋亡速率之間的平衡的連續維來調控(8)。?

消化道上皮細胞的細胞增殖速率和凋亡速率可以由于多種不同的情況被增加或降低，例如對于生理刺激如衰老、炎癥信號、激素、肽、生長因子、化學物質和飲食習慣的反應。除此以外，提高的增殖速率常常與全更新時間的減少和增殖區帶的擴張有關(10)。據觀察，增殖指數在潰瘍性結腸炎和其他胃腸疾病的病理情況下要高很多(11)。因此，腸增生是胃腸炎癥和癌癥發生的主要促進原因。?

尿鳥苷蛋白和鳥苷蛋白除了具有對腸內液體和離子分泌的調節作用以外，這些肽還可能參與胃腸道粘膜的持續更新。以前在wO01/25266中公開的數據提示，具有尿鳥苷蛋白活性結構域的肽可能具有結腸息肉生長抑制劑的功能，并可能成為結腸癌的一種治療方法。但是，該功能出現所依據的機制還不能確定，因為wO01/25266中教導尿鳥苷蛋白拮抗肽與稱為GC-C的鳥苷酸環化酶受體特異結合，該鳥苷酸環化酶受體最早被描述為大腸桿菌(E.coli)中熱穩定的腸毒素(ST)受體(4)。缺失這個鳥苷酸環化酶受體的基因敲除小鼠在腸內對ST表現出抗性，但在腎臟體內實驗中，尿鳥苷蛋白和ST的作用沒有受到影響(3)。這些結果受到下面事實的進一步支持：鳥苷蛋白引起的膜的去極化被酪氨酸激酶抑制劑--染料木黃酮(5，7，4′-三羥基異黃酮)阻斷，而尿鳥苷蛋白引起的膜的超極化不受影響(12，13)。這些數據一起，提示尿鳥苷蛋白也與一個目前還不清楚的、與GC-C不同的受體結合。?

另外一些文章也報道了在癌變早期的結腸息肉和腫瘤組織中，尿鳥苷蛋白和鳥苷蛋白的產量顯著降低(14-17)。除此以外，還發現編碼尿鳥苷蛋白和鳥苷蛋白的基因定位在常常與人結腸腫瘤中雜合性的喪?失有關的基因組區域內(18-20)。這些發現一起表明尿鳥苷蛋白、鳥苷蛋白以及其他有相似活性的肽可以用于結腸異常性生長的預防和治療。這個提議得到了最近一項研究的支持，該研究證明了鳥苷蛋白的口服給藥抑制了小鼠中息肉的形成(15，16)。?

尿鳥苷蛋白和鳥苷蛋白肽看起來也通過控制細胞的離子流而促進細胞凋亡。細胞凋亡的改變與腫瘤發展為轉移性表型有關。原發性的胃腸癌只限于小腸、結腸和直腸，但癌變可以轉移并擴張至骨、淋巴結、肝臟、肺、腹膜、卵巢、大腦等部位。通過提高鉀離子的外流和鈣離子的內流，尿鳥苷蛋白和相關肽可以促進轉化細胞的死亡，從而抑制癌變轉移。?