[發(fā)明專利]喹啉類化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310446924.X
• 申請(qǐng)日: 2013-09-26
• 公開（公告）號(hào): CN103524409A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海仁力醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/233
• 分類號(hào): C07D215/233;C07D405/14;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海精晟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31253
• 代理人: 肖愛華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一類喹啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，世界衛(wèi)生組織和各國政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項(xiàng)首要任務(wù)。目前，臨床上常用的抗癌藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類藥物因其細(xì)胞毒的固有性質(zhì)而具有難以避免的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。因此，尋找特異性高、毒性小、病人耐受性好的新靶標(biāo)就成為抗癌藥物研究的迫切需要。近年來，隨著生命科學(xué)研究的飛速發(fā)展，眾多基于癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的特異性靶點(diǎn)被鑒定出來，如：抑制腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指從已存在的血管上發(fā)育出新的血管系統(tǒng)。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理過程中存在，如生殖、傷口愈合等。而異常的血管生成則是腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等惡性疾病的病理表現(xiàn)之一。自從Folkman提出血管生成與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的假說以來，大量的臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了抑制腫瘤介導(dǎo)的血管生成可以有效地抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

VEGF受體是抗血管生成的重要靶標(biāo)。近年來，靶向VEGF受體的小分子抑制劑的研究非常活躍，大量結(jié)構(gòu)各異的抑制劑被報(bào)道，但目前這些抑制劑仍存在一些問題，例如它們都是ATP的競爭性抑制劑，而細(xì)胞內(nèi)尤其是癌細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度能達(dá)到5mmol／L以上，因此抑制劑活性應(yīng)至少達(dá)到納摩爾級(jí)水平才能表現(xiàn)出有效的抑制作用。另外，VEGF受體屬于酪氨酸激酶超家族，該家族成員廣泛參與體內(nèi)生物信號(hào)的傳導(dǎo)。由于序列的同源性，它們的ATP結(jié)合位點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)是高度保守的，因此如何提高抑制劑在這些家族成員中的選擇性極其重要。本發(fā)明設(shè)計(jì)、合成了新型的VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3受體抑制劑系列化合物，發(fā)現(xiàn)了高效、低毒的VEGFR2、VEGFR3受體抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的酪氨酸激酶抑制劑，特別是VEGFR抑制劑；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類化合物的制備方法；本發(fā)明的再一目的是提供該類化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

在本發(fā)明的第一方面，發(fā)明人在抗腫瘤藥物研究的過程中，發(fā)現(xiàn)了一類如式I所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中結(jié)構(gòu)式I為：

其中R選自H、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6羰基、C_1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。

所述的“烷基”，除非另有說明，是指含有1-10個(gè)碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定義如上述。

所述的“烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。

所述的“芳基”，除非另有說明，是指含有6個(gè)碳原子的單環(huán)芳烴，10個(gè)碳原子的雙環(huán)芳烴，14個(gè)碳原子的三環(huán)芳烴，且每個(gè)環(huán)上可以有1-4個(gè)取代基。芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。

所述的“環(huán)烷基”，除非另有說明，是指含有3-8個(gè)碳原子的飽和或者部分不飽和的環(huán)狀烴。環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基。

所述的“雜芳基”，是指5-8個(gè)原子的單環(huán)芳烴、8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳烴或11-14個(gè)原子的三環(huán)芳烴，并且含有1個(gè)或多個(gè)雜原子（例如N，O，S）。雜芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。

所述的“雜環(huán)烷基”，是指含有3-8個(gè)原子的單環(huán)非芳烴烷基、8-12個(gè)原子的雙環(huán)或11-14個(gè)原子的三環(huán)烴基，并且含有1個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N，O，S)。雜環(huán)烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基。