[發(fā)明專利]二氫嘧啶衍生物的晶型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310446506.0
• 申請日: 2013-09-26
• 公開（公告）號: CN103724339A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張英俊;任青云;劉辛昌;王超磊;王天明;S·戈爾德曼
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/5377;A61P31/20;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，和包含本發(fā)明晶型化合物或其互變異構(gòu)的藥物組合物，作為用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物的應(yīng)用，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。

背景技術(shù)

藥物物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“貯存期限”在藥物的制備中是特別重要的因素。鑒別能夠方便地制備、配制和施用至患者的藥物的形式就顯得重要。理想的藥物物質(zhì)和含有它的組合物在評估期內(nèi)能被有效貯存，而不顯示活性成分物理化學(xué)性狀（例如化學(xué)組成、密度、吸濕度、溶解度和溶出度等）的明顯變化。

已知無定形藥物物質(zhì)并不能很好地解決以上問題。例如無定形藥物物質(zhì)通常難以處理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常發(fā)現(xiàn)無定形態(tài)物理與化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。

因此，技術(shù)研發(fā)人員在藥物的開發(fā)過程中，找到穩(wěn)定的晶型，許多上述問題可以得到解決。在商業(yè)可用的和藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制備中，如有可能以基本上結(jié)晶和穩(wěn)定形式提供藥物是重要的。然而，應(yīng)當(dāng)指出的是所述目標(biāo)并不總是能夠?qū)崿F(xiàn)。實際上，僅根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，通常不可能預(yù)測化全物（化合物本身或鹽形式）的結(jié)晶行為及結(jié)果，需要通過大量的實驗探索才能得到有益的結(jié)果。

專利WO2008154817公開了一系列具有預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的化合物，特別是用于乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。專利WO2008154817公開了具體的化合物4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(II))，式(II)化合物同時存在互變異構(gòu)體6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(IIa))。由于室溫條件下式(II)所示化合物與其互變異構(gòu)體(式(IIa))之間的轉(zhuǎn)換速度過快，室溫下以4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯結(jié)構(gòu)存在(具體請參考WO2008154817)。其結(jié)構(gòu)如下所示：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過式(II)所示的化合物與式(II)所示的化合物的甲磺酸鹽的X射線單晶衍射對比研究，發(fā)現(xiàn)式(II)所示的化合物的甲磺酸鹽以6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸鹽的結(jié)構(gòu)存在(如式(I)所示)。

式(I)化合物相較化合物的游離體(式(II))和其它易見的鹽形式，具有突出的溶解性、穩(wěn)定性與成藥性質(zhì)。

本發(fā)明在大量試驗的基礎(chǔ)上，提供了式(I)所示化合物的晶型或其互變異構(gòu)體(式(Ia))或其組合。

本發(fā)明所述的式(I)化合物的晶型，所述的晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型G、晶型H、晶型I或其組合。

本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。

在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。

在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，9.73°±0.2°，11.14°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，23.20°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°，29.01°±0.2°，29.84°±0.2°，30.78°±0.2°和31.68°±0.2°的主峰。

在一些實施例中，本發(fā)明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與圖1實質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。