[發明專利]喹唑啉類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310446339.X
• 申請日: 2013-09-26
• 公開（公告）號: CN103509005A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 蘇州海特比奧生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D405/14;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 肖愛華

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一類喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，世界衛生組織和各國政府衛生部門都把攻克癌癥列為一項首要任務。目前，臨床上常用的抗癌藥物主要是細胞毒類藥物，這類藥物因其細胞毒的固有性質而具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點。因此，尋找特異性高、毒性小、病人耐受性好的新靶標就成為抗癌藥物研究的迫切需要。近年來，隨著生命科學研究的飛速發展，眾多基于癌細胞發生、發展機制的特異性靶點被鑒定出來，如：抑制腫瘤血管生成的血管內皮細胞生長因子(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指從已存在的血管上發育出新的血管系統。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理過程中存在，如生殖、傷口愈合等。而異常的血管生成則是腫瘤、風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病變等惡性疾病的病理表現之一。自從Folkman提出血管生成與腫瘤的發生發展密切相關的假說以來，大量的臨床實踐與實驗研究證實了抑制腫瘤介導的血管生成可以有效地抑制腫瘤的生長和轉移。

VEGF受體是抗血管生成的重要靶標。近年來，靶向VEGF受體的小分子抑制劑的研究非?；钴S，大量結構各異的抑制劑被報道出來。但目前這些抑制劑仍存在一些問題，例如它們都是ATP的競爭性抑制劑，而細胞內尤其是癌細胞內的ATP濃度能達到5mmol／L以上，因此抑制劑活性應至少達到納摩爾級水平才能表現出有效的抑制作用。另外，VEGF受體屬于酪氨酸激酶超家族，該家族成員廣泛參與體內生物信號的傳導。由于序列的同源性，它們的ATP結合位點的三維結構是高度保守的。因此如何提高抑制劑在這些家族成員中的選擇性極其重要。本發明應用計算機輔助藥物設計技術和化學合成手段，在全面探測VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3受體活性腔的性質、深入探討受體與抑制劑的作用模式的基礎上，設計、合成新型的VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3受體抑制劑系列化合物，發現了高效、低毒的VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3受體專屬抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一類結構新穎的酪氨酸激酶抑制劑，特別是VEGFR抑制劑；本發明的另一個目的是提供該類化合物的制備方法；本發明的再一目的是提供該類化合物在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。

本發明的具體技術方案如下：

在本發明的第一方面，發明人在抗腫瘤藥物研究的過程中，發現了一類如式I所示的化合物，或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中結構式I為：

其中R選自H、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6羰基、C_1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺?；被?、苯基、取代苯基、環烷基、取代環烷基、雜環烷基、取代雜環烷基、雜芳基或取代雜芳基。

所述的“烷基”，除非另有說明，是指含有1-10個碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定義如上述。

所述的“烯基”是指含有一個或多個碳碳雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。

所述的“芳基”，除非另有說明，是指含有6個碳原子的單環芳烴，10個碳原子的雙環芳烴，14個碳原子的三環芳烴，且每個環上可以有1-4個取代基。芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。

所述的“環烷基”，除非另有說明，是指含有3-8個碳原子的飽和或者部分不飽和的環狀烴。環烷基包括但不限于環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基。

所述的“雜芳基”，是指5-8個原子的單環芳烴、8-12個原子的雙環芳烴或11-14個原子的三環芳烴，并且含有1個或多個雜原子（例如N，O，S）。雜芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。

所述的“雜環烷基”，是指含有3-8個原子的單環非芳烴烷基、8-12個原子的雙環或11-14個原子的三環烴基，并且含有1個或多個雜原子(例如N，O，S)。雜環烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基。