[發明專利]4-硝基色氨酸的制備方法

在審

• 申請號: 201310445999.6
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN104513191A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 李洪波;陳會惠
• 申請（專利權）人: 天津尚德藥緣科技有限公司
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及到一種4-硝基色氨酸的制備方法。?

背景技術

4-硝基色氨酸的合成目前采用兩種方法，一種為線性路線，反應路線長，操作復雜，成本高。?

另一種為對接路線：此路線中采用了兩個片段對接，反應步驟相當少，但在兩個片段對接中收率低(35％)，催化劑成本高，不利于放大生成。?

本發明就第二種對接路線進行了優化處理，反應由原來路線的5步反應改為3步，對接收率由原來的35％提升至80％，明顯的適用于工業化生產。?

發明內容

本發明提供了一種L-4-硝基色氨酸：(S)-2-氨基-3-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-丙酸1的制備方法，其特征在該方法包括以下步驟：?

步驟a、化合物2在強堿的作用下，在一定的溶劑中，一定的反應溫度下，制備得化合物3。?

其中X為Cl，Br，I，OMs，OTs；R為芐基，TS，TMS，TBDMS，MS，C1-C5烷基。?

步驟b、化合物3與化合物4在金屬鈀或鎳催化下，在一定的溶劑中，一定的反應溫度下，制備得到化合物5。?

其中X為Cl，Br，I，OMs，OTs；R₁為芐基，TS，TMS，TBDMS，MS，C1-C5烷基，R₂為Boc，Fmoc，Ts；R₃為Me，Et，t-Bu。?

步驟c、化合物5在酸和堿的作用下，在一定的溶劑中，一定的反應溫度下，制備合成化合物1。?

其中R₁為芐基，TS，TMS，TBDMS，MS，C1-C5烷基；R₂為Boc，Fmoc，Ts；R₃為Me，Et，t-Bu?

其中步驟a中所述堿為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉，其中優選氫氧化鉀。?

其中步驟b中所述催化劑為乙酸鈀，四三苯基膦鈀、Pd₂(dba)₃、三苯基膦二氯化鈀，配體為三苯基膦、S-phos、D-phos，其優選組合為：催化劑為乙酸鈀，配體為S-phos。?

其中步驟c中所述酸為：鹽酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氯化氫、三氟乙酸，優選為三氟乙酸和氯化氫。所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鋰，優選氫氧化鈉。?

其中步驟a中所述溶劑為：DMF、THF、1，4-dioxane，優選DMF。?

其中步驟b中所述溶劑為：DMF、THF、1，4-dioxane，優選DMF?

其中步驟c中所述溶劑為：甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、優選乙醇。?

其中步驟a中所述溫度為：-20℃-80℃，優選60℃。?

其中步驟b中所述溫度為：-20℃-100℃，優選70℃。?

其中步驟c中所述溫度為：-20℃-100℃，優選50℃。?

有益效果?

本發明提供的制備方法的優點是：(1)通過較溫和條件一鍋法合成3，簡化了操作步驟，降低了成本(2)步驟c中一鍋法合成1，簡化了操作步驟，降低了成本；(3)本發明方法與現有方法中偶聯對接中優化工藝、收率由原來的35％提升至80％，降低了成本，易于工業化生產。?

具體實施方式

為了理解本發明，下面以實施例進一步說明本發明，但不限制本發明。?

步驟1：化合物的制備?

在具有機械攪拌，溫度計的5L四口圓底反應瓶中加入4-硝基吲哚(500g，3.08mol)，DMF(2500ml)，攪拌下一次性加入三溴化呲啶鎓鹽，反應溫度上升至50-60℃，反應1h后，TLC顯示反應完畢，冰浴下，氫化鈉(60％150g，3.7mol)分批加入反應液，攪拌至無氣泡生成，滴加溶解對甲基苯磺酰氯(700g，3.68mol)的DMF溶液，反應2h，反應完畢后，將反應液傾入水中，過濾，粗品于室溫下干燥，得到棕色固體粗品不經過純化直接用于下一步。?

核磁共振氫譜：¹HNMR(CD₃Cl)δ8.28(d,1H，J=8.0Hz)；7.88(d,1H,J=8Hz)；7.68-7.72(m,2H)；7.32-7.39(m,3H)；7.19(d,1H)；2.32(s，3H)。?

步驟2：化合物的制備?