[發明專利]一種制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的結晶方法

有效

• 申請號: 201310445802.9
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103524490A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 陸杰;林青;周迅;陳連蔚;吳丹輝
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

本發明涉及一種無定形埃索美拉唑鎂鹽的制備方法，更具體的說，本發明涉及以埃索美拉唑鈉鹽為原料制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的結晶方法，屬于藥物晶型發現與制備技術領域。

背景技術

埃索美拉唑鎂鹽（esomeprazole?magnesium），其化學名為(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽。化學結構式為：

埃索美拉唑鎂鹽在哺乳動物體內可轉化為一種有效的胃酸分泌的抑制劑，因此常用來預防或治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。

到目前為止，根據文獻報道，無定形埃索美拉唑鎂鹽有以下幾種制備方法。專利WO2001087831A2公開了一種將甲醇與鎂反應獲得的甲醇鎂與奧美拉唑的甲醇懸浮液反應制備埃索美拉唑鎂鹽，最后經噴霧干燥得到無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法。專利WO2004037253A1公開了一種將埃索美拉唑鎂鹽的三水合物溶于甲醇后經噴霧干燥得到無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法。專利WO2006096709A2公開了一種采用攪拌薄膜干燥技術制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法。專利WO2004020436A1公開了一種將埃索美拉唑鎂鹽溶于甲醇后濃縮，低溫下加抗溶劑水制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法。專利WO2010120750A2公開了一種水相法制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法，即將埃索美拉唑鈉鹽和MgSO₄·7H₂O溶于水后進行混合反應制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法。由于大量水的加入會產生氫氧化鎂等雜質，因此專利WO2004020436A1和WO2010120750A2所制備的產品澄清度較差。

發明內容

本發明的主要目的在于提供了一種以埃索美拉唑鈉鹽為原料，經反應和溶析結晶后制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的方法，解決了現有工藝操作復雜或產品澄清度差的問題。

為了解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的。

一種制備無定形埃索美拉唑鎂鹽的結晶方法，包括下列步驟：

（a）準確稱取埃索美拉唑鈉鹽、吸水劑、無水乙醇，并以一定的質量體積比于適當溫度下混合0.5h；

吸水劑要求與乙醇不相溶，且不發生反應，因此排除無水MgSO₄和無水CaCl₂，選定無水Na₂SO₄；

埃索美拉唑鈉鹽與吸水劑的比以g/g計控制在1:1.5～1:3；

埃索美拉唑鈉鹽與無水乙醇的比以g/mL計控制為1:10；

溫度控制在15～35℃；

（b）準確稱取MgCl₂·6H₂O，MgCl₂·6H₂O:埃索美拉唑鈉鹽的摩爾比為1:2，用適量無水乙醇溶解后，逐滴滴加至步驟（a）所得混合物中，并繼續反應一段時間；

MgCl₂·6H₂O與無水乙醇的比以g/mL計控制為1:30；

總反應時間控制在1.5～3h；

（c）過濾以除去步驟（b）所得體系中的無機鹽氯化鈉和水合硫酸鈉，濾液濃縮至一定體積后于室溫下向其中滴加適量的溶析劑，繼續攪拌1h后過濾，得析出物無定形埃索美拉唑鎂鹽；

濾液濃縮后的體積與埃索美拉唑鈉鹽的比以mL/g計控制為1:1；

溶析劑為乙腈，其加入量與埃索美拉唑鈉鹽的比以mL/g計控制為30:1；

（d）所得析出物經乙腈洗滌后置于35℃下真空干燥，即得目標產物無定形埃索美拉唑鎂鹽。

本發明的有益效果：本發明以埃索美拉唑鈉鹽和MgCl₂·6H₂O為反應物，無水Na₂SO₄作吸水劑，采用在有機溶劑中反應和溶析結晶的方法制備無定形埃索美拉唑鎂鹽。與現有技術相比，本發明所得產品的晶型純度高，澄清度好，收率高。

附圖說明

圖1為對照例獲得的埃索美拉唑鎂鹽新固體形態的PXRD圖譜。

圖2為本發明方法實施例1獲得的無定形埃索美拉唑鎂鹽的PXRD圖譜。

圖3為本發明方法實施例1獲得的無定形埃索美拉唑鎂鹽的IR圖譜。

圖4為本發明方法實施例1獲得的無定形埃索美拉唑鎂鹽的DSC圖譜。

具體實施方式