[發明專利]腫瘤藥物中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201310445283.6
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103467509A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 崔利英
• 申請（專利權）人: 成都愛博協諾化學技術有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 成都頂峰專利事務所(普通合伙) 51224
• 代理人: 楊軍

技術領域

?本發明涉及一種腫瘤藥物中間體的合成方法。

背景技術

4-氨基-1-(5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-二硅環戊烷環庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，是一種抗癌藥物的重要中間體，而目前合成該中間體的合成步驟較多，操作麻煩，效率較低，成本極高，其產率只有20%左右，無法滿足人們的需求。

發明內容

本發明涉及一種腫瘤藥物中間體的合成方法，解決現有技術合成步驟較多，操作麻煩，效率較低，成本較高的問題。

本發明通過下述技術方案實現：

腫瘤藥物中間體的合成方法，以4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯為原料，包括以下步驟：

（1）將原料加入到2000升的反應釜中，再加入二氯甲烷、對甲基苯酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后攪拌，反應24小時，接著依次用鹽酸洗滌、碳酸鈉洗滌、水洗，最后蒸餾除去溶劑，加入乙醚洗滌，得白色固體4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二苯甲酸基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯，其結構式如下：

；

（2）將5000升的反應釜經氮氣置換后，加入4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二苯甲酸基-4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯、2,6-三甲基硅尿嘧啶、乙腈、四氯化錫，在室溫下攪拌反應24小時，再用碳酸氫鈉洗滌，水洗，乙醚萃取，最后蒸餾除去溶劑，得白色固體4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4-苯甲酸基-5-（2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-yl）4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯，其結構式如下：

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（3）將含4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4-苯甲酸基-5-（2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-yl）4-甲基四氫呋喃-2-亞甲基酯的150升甲醇溶液抽至1000升反應釜，加入含甲醇鈉的溶液，室溫反應1h，再加入鹽酸，分層、蒸干溶劑，用二氯甲烷和甲醇重結晶，得到白色固體1-（3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基四氫呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2,4-二酮，其結構式如下：

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（4）用氮氣置換250升反應釜，加入吡啶、1-（3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基四氫呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2,4-二酮、1,?3-二氯-1,?1,?3,?3-四異丙基二硅醚，室溫反應24小時，轉移至1000升反應釜，加入二氯甲烷，水洗，元明粉干燥，蒸干溶劑，得黃色油1-（3-羥基-5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-cyclopentacycloocten-2-yl）-1H-嘧啶-2,4-二酮，其結構式如下：

；

（5）將1000升的反應釜，用氮氣置換，加入1-（3-羥基-5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-環戊烷環庚烷-2-基）-1H-嘧啶-2,4-二酮、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和草酰氯2-乙酯，室溫反應2小時，蒸干溶劑，得白色固體草酸-2-（2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-yl）-5,5,7,7-?四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-環戊烷環庚烷-3-基酯乙酯，其結構式如下：

；

（6）用氮氣置換100升反應釜，加入草酸-2-（2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-yl）-5,5,7,7-?四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-環戊烷環庚烷-3-基酯乙酯、丙酮、四丁基錫和催化劑，回流反應24小時，蒸干溶劑，得1-(5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-二硅-5,7-環戊烷環庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，其結構式如下：

；

（7）在1000升反應釜里，加入1-(5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-二硅-5,7-環戊烷環庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、乙腈、2,4,6-三異丙基苯磺酰氯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，室溫反應24小時，蒸干溶劑，得4-氨基-1-(5,5,7,7-四異丙基-3-甲基四氫化-1,4,6,8-四氧雜-5,7-二硅環戊烷環庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，其結構式如下：

。

進一步地，所述步驟（1）中鹽酸洗滌次數為兩次、碳酸鈉洗滌次數為兩次、水洗次數為一次。