[發(fā)明專利]具有抗艾滋病毒活性的棉酚衍生物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310444299.5
• 申請(qǐng)日: 2012-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN103467538A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊健;吳叔文;田波;李菊蓉;歐陽文杰;于睿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): C07H15/18
• 分類號(hào): C07H15/18;C07H1/00;A61P31/18
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

本申請(qǐng)是中國申請(qǐng)201210169994.0的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗艾滋病毒活性的棉酚新衍生物及其制備。

背景技術(shù)

近幾年抗艾滋病藥物研究已從植物中發(fā)現(xiàn)一些生物堿類，黃酮類，香豆素類，木脂素類，多糖類，萜類和多酚等有效單體，具有新的作用機(jī)制并作用于新靶點(diǎn)，為防治艾滋病帶來新的希望，提示從天然產(chǎn)物中尋找抗艾滋病毒先導(dǎo)化合物是一條重要且有效的途徑。

棉酚是錦葵科植物棉花的根、莖和種子所含的一種黃色多元酚類有毒化合物，是一個(gè)具有手性的阻旋型旋光異構(gòu)體，近幾十年來，世界各國對(duì)棉酚及其衍生物的應(yīng)用展開了廣泛的研究，逐漸發(fā)現(xiàn)除了抗生育作用外，棉酚及其衍生物還具有誘導(dǎo)凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗癌、酶抑制劑和抗病毒等多種生物活性。由于棉酚結(jié)構(gòu)特殊，對(duì)多種病毒有抑制或殺滅作用（包括對(duì)艾滋病毒，皰疹病毒，流感病毒等被膜病毒顯示有較強(qiáng)的抑制作用）。目前，棉酚及其類似物作為非肽類小分子BCL-2抑制劑的設(shè)計(jì)和合成已成為研究的熱點(diǎn)，但很少有關(guān)于其抗病毒研究報(bào)道。從結(jié)構(gòu)上看，棉酚是一個(gè)集醛基和多個(gè)酚羥基于一體的天然化合物。6、7或6’、7’酚羥基是抗病毒活性所必需的，若酚羥基被取代，則抗病毒活性降低或喪失；棉酚的甲酰基不是抗病毒的必需基團(tuán)，反倒與其細(xì)胞毒性有關(guān)。

因此，為降低棉酚毒性并改善其抗病毒活性，我們也曾用一些脂肪胺，芳胺或肼等化合物修飾棉酚甲酰基，而制備了一系列棉酚希夫堿衍生物，但這些化合物仍顯示有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，也不能增強(qiáng)其抗艾滋病毒活性；而我們用二肽、三肽或氨基葡萄糖等親水性基團(tuán)修飾棉酚，不僅增大其親水性,降低其毒性，而且進(jìn)一步增強(qiáng)了棉酚抗HIV-1病毒活性，是改造抗病毒棉酚的新思路，至今還無相關(guān)研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明通過擬用二肽、三肽或氨基糖等親水基團(tuán)修飾棉酚，尋找到一種抗病毒活性更強(qiáng)、毒性更小的棉酚新衍生物及其制備方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

首先，本發(fā)明提供一種具有抗艾滋病病毒活性的棉酚新衍生物，結(jié)構(gòu)通式如下：

其次，本發(fā)明還提供上述具有抗艾滋病病毒活性的棉酚新衍生物的制備方法，包括以下步驟：

取二肽、三肽或D-氨基葡萄糖鹽酸鹽與堿溶解于有機(jī)溶劑，再將棉酚有機(jī)溶液加入，控制pH=7.0-7.5，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在25℃-30℃下攪拌反應(yīng)6-24h，反應(yīng)液用無水硫酸鈉干燥，收集濾液，減壓蒸去有機(jī)溶劑，35℃真空干燥制得。

本制備方法的反應(yīng)式如下：

上述制備方法中，所述的棉酚與所述的二肽、三肽或D-氨基葡萄糖鹽酸鹽摩爾比為1：2。

所述的二肽、三肽或D-氨基葡萄糖鹽酸鹽與堿摩爾比為1:1～2。

所述的有機(jī)溶劑包括無水乙醇或甲醇。

所述的堿為氫氧化鈉。

本發(fā)明對(duì)制備的棉酚新衍生物，包括棉酚二肽偶聯(lián)物、棉酚三肽偶聯(lián)物和棉酚氨基葡萄糖偶聯(lián)物，進(jìn)行抗HIV-1研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所提供的棉酚新衍生物細(xì)胞毒性大大降低，而且在體外對(duì)HIV-1IIIB標(biāo)準(zhǔn)株均顯示較強(qiáng)的抑制活性，為抗病毒棉酚改造提供了新的思路，可作為先導(dǎo)化合物開展進(jìn)一步研究，所以本發(fā)明的棉酚新衍生物可作為抗艾滋病毒藥物有效成分。

本發(fā)明還公開了上述棉酚新衍生物在制備抗艾滋病毒藥物中的應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

為了更好理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例1棉酚新衍生物的制備

1.1棉酚-D-氨基葡萄糖希夫堿（化合物1）的制備