[發(fā)明專利]含苯并咪唑結構單元的嘧啶衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310442808.0
• 申請日: 2013-09-26
• 公開（公告）號: CN103497179A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發(fā)明（設計）人: 劉宏民;邵坤鵬;吳朝陽;顧一飛;張秋榮;陳鵬舉;薛登啟;賀鵬
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，涉及嘧啶類衍生物，具體涉及抗腫瘤活性的2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亞甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

腫瘤是嚴重危害人類健康而又難以克服的疾病，目前已經上市的抗腫瘤藥物也有很多，但這些藥物中還是存在一些問題，比如毒性大、靶向性弱以及容易產生耐藥性等。因此，新型抗腫瘤藥物的研發(fā)顯得尤為重要。

已有的報道證實，嘧啶和苯并咪唑類化合物具有非常廣泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗腫瘤等。但將二者結合到一起研究的報道較少，因此本研究具有非常重要的價值。

發(fā)明內容

為開發(fā)利用現(xiàn)有的臨床藥物資源，本發(fā)明目的在于提供一類2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亞甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物，從而為尋找新的抗腫瘤活性化合物開辟一條新途徑；本發(fā)明另一目的在于提供其制備方法；又一目的在于提供制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發(fā)明所述2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亞甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物結構通式如下：

通式Ⅰ中：R₁為H、Cl；R₂為以下基團的任意一種：

本發(fā)明所述2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亞甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物的制備方法，通過如下步驟實現(xiàn)：a.?將苯甲酰乙酸乙酯和硫脲在乙醇鉀的乙醇溶液中回流發(fā)生環(huán)合反應得到6-苯基-2-硫脲嘧啶；b.?將6-苯基-2-硫脲嘧啶和（5-氯-）2-氯亞甲基苯并咪唑在丙酮碳酸鉀的水溶液中發(fā)生取代反應生成2位苯并咪唑取代的6-苯基-2-硫脲嘧啶；c.?將2位苯并咪唑取代的6-苯基-2-硫脲嘧啶與二氯亞砜反應，將4位的羥基氯代生成2位苯并咪唑取代的4-氯-6-苯基2-硫脲嘧啶。d.?將2位苯并咪唑取代的4-氯-6-苯基2-硫脲嘧啶與取代的氨基類化合物反應生成含苯并咪唑結構單元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物。所述的取代的氨基類化合物為：對甲基苯胺，對甲氧基苯胺，對氟苯胺，對氯苯胺，間三氟甲基苯胺，嗎啉，二乙醇胺，氨基乙醇，氨基硫脲，硫脲或尿素。

?

合成路線如下：

優(yōu)選以下化合物之一：

本發(fā)明所述2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亞甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物對胃癌細胞(MGC-803和HGC-27)、食管鱗癌細胞(EC9706)、肝癌(SMMC-7721)和乳腺癌（MCF-7）有很好的抑制作用。其中有些化合物的活性小于2μM，與臨床上已使用的抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶做對照，優(yōu)于后者。因此，本發(fā)明提供的此類2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亞甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物為開發(fā)新型抗腫瘤藥物和藥物的聯(lián)合用藥開辟了另一有效途徑，此類化合物的合成設計合理，反應條件溫和，操作簡單，反應收率高，有良好的市場應用前景。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應當理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明要求保護的范圍。

合成化合物表征使用的儀器：NMR譜使用瑞典Bruker?DPX-400?型超導核磁共振儀測定，TMS為內標；高分辨質譜使用Waters-Micromass?公司Q-Tof?質譜儀測定。

實施例?1

1.1.?N-(4-甲基苯基)-2-(苯并咪唑-2-亞甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺

??????60℃條件下，將氫氧化鉀(644mg)和硫脲(874mg)溶于15ml絕對無水乙醇中，然后加入苯甲酰乙酸乙酯(1ml)并升溫至90℃回流。10?h后停止反應，趁熱減壓抽濾，濾餅乙醇洗（3×2ml），得到的固體真空干燥后溶于50ml蒸餾水中，用濃鹽酸調Ph至6，析出固體收率，濾餅水洗后真空干燥，得化合物6-苯基-2-硫脲嘧啶(960mg)；