[發明專利]中藥黃芩中黃酮類化合物作為DXR抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201310441996.5
• 申請日: 2013-09-25
• 公開（公告）號: CN103446098A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 高文運;李恒;董磊;閆格;田方琳
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P31/04;A61P37/02;A01N43/16;A01P13/00
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 胡樂

技術領域

本發明屬于酶抑制劑篩選領域，具體涉及一種1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸還原異構化酶（DXR）抑制劑。

背景技術

抗生素的出現和發展對人類的健康發揮了重要的作用，幾乎每個人都使用過抗生素。然而近年來由于抗生素的不合理使用，甚至是濫用，使得許多細菌對抗生素產生耐藥性，從而導致抗生素的作用效果下降。目前，臨床上應用的幾乎所有抗生素都出現了相應的耐藥菌株，甚至出現了耐多種抗生素的超級細菌，這些耐藥菌株的出現嚴重威脅了人類的健康。因此，對抗生素耐藥機制的研究和尋找新的抗生素具有迫切的現實意義。

萜類化合物是天然產物中最大的一個家族，已經分離并鑒定出了五萬多種化合物，該類化合物每年以100多種新化合物的速度在增長。盡管它們種類繁多，結構多樣，但它們的骨架都來源于異戊二烯，因此又被稱作異戊二烯類化合物。萜類化合物在生物體中發揮重要的生物功能，許多萜類化合物也是中藥中的有效成分并且具有很好的藥理作用。

萜類化合物的生物合成有兩條不同的途徑，即經典的甲羥戊酸途徑（mevalonate?pathway，MVA?pathway）和上世紀九十年代發現的非甲羥戊酸途徑（non-mevalonate?pathway，MEP?pathway）。研究發現，大多數人類病原微生物通過MEP途徑合成自身必須的萜類化合物，而包括人在內的動物通過MVA途徑合成萜類化合物。因此，MEP途徑中的關鍵酶可以作為篩選抗生素的靶標，通過該途徑篩選的抗生素具有毒性低、副作用小等特點。DXR是MEP途徑中的第二個酶，在NADPH和二價金屬離子的作用下催化DXP還原異構為MEP。由于該反應是MEP途徑中碳流的分支點，因此該酶也被認為是MEP途徑中的第一個關鍵限速酶。所以，DXR抑制劑的研究具有重要的意義。

現有研究表明，DXR抑制劑以從淡紫鏈霉菌（Streptomyces?lavendulae?var.fuscus）中分離得到膦胺霉素（1）及其類似物FR900098（2）最具有代表性。

它們對大腸桿菌（E.coli）DXR的IC₅₀分別為54nM和62nM,同時它們在體內也表現出很強的抗瘧原蟲活性，現已經作為抗瘧藥進入臨床試驗階段。該類化合物雖然有良好的抑制活性，但有如下特性使其不具備良好的成藥性：1.極性大，難以穿過小極性生物膜；2.口服利用度差；3.半衰期短；4.生物利用度低。為了解決這些問題，科學工作者對這兩個化合物進行了一系列的結構修飾工作，以期獲得一些具有更好成藥性的化合物。解決該問題的另一條途徑就是尋找新的具有DXR抑制活性的化合物。

傳統中藥的抗病原微生物作用途徑主要有兩種，其一，中藥含有抗菌成分如小檗堿、大蒜素可以直接于病原微生物；其二，中藥通過提高機體免疫力，依賴于人體自身免疫應答消滅病原微生物。傳統中藥在中國已經有幾千年的使用歷史，許多中藥，尤其是具有清熱解毒功效的中藥，如穿心蓮、黃芩、黃連等等，在研究中均被發現有不同范圍，不同程度，且通過不同機制產生的抗菌活性。因此，從傳統中藥中篩選某些酶抑制劑，進而將其發展為潛在的抗菌素，已成為一種新的研究方向。但由于中藥中化學成分非常復雜，而其中的有效成分含量又往往較低，因此需要對大量的植物材料進行提取，然后再對所獲得的提取物進行反復的分離純化，這樣才有可能得到活性化合物。目前，尚未見有關黃酮類化合物作為DXR酶抑制劑的文獻報導。

發現內容

本發明通過實驗從已被臨床證明具有較強抗病原微生物活性的中藥黃芩中尋找具有DXR酶抑制作用的化合物，作為潛在的抗生素、除草劑、免疫調節劑等。

本發明主要基于以下理論以及實驗分析研究：

1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸還原異構化酶（DXR）催化DXP還原異構化為MEP的過程如下反應式所示：