[發(fā)明專利]一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310441468.X
• 申請(qǐng)日: 2013-09-24
• 公開（公告）號(hào): CN103467270A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張秀菊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津博法泰克醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C51/373
• 分類號(hào): C07C51/373;C07C62/18
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

1.一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸(VII)的制備方法，其特征是包括如下步驟:

（1）將三苯基膦（I）、碘甲烷和溶劑四氫呋喃，在室溫下攪拌12～24小時(shí)產(chǎn)生白色固體，過(guò)濾，得到固體為甲基三苯基膦碘化物（II）；

（2）在溶劑甲苯中溶解甲基三苯基膦碘化物（II），在-5℃～0℃下第一次滴入正丁基鋰的正己烷溶液，滴畢，升溫至室溫，攪拌0.5～1小時(shí)；再降溫至-5℃～0℃，滴加環(huán)氧氯丙烷，在-5℃～0℃下攪拌0.5～1小時(shí)；第二次加入正丁基鋰的正己烷溶液，-5℃～0℃攪拌0.5～1小時(shí)，降溫至-50℃～-40℃攪拌0.5～1小時(shí)；加入苯甲醛的甲苯溶液，-50℃～-40℃下反應(yīng)1～2小時(shí)，升溫到20～30℃反應(yīng)2～4小時(shí)；用飽和氯化鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分離出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)相，柱色譜提純得到產(chǎn)品3-亞芐基環(huán)丁醇（III）；所述甲基三苯基膦碘化物（II）、第一次滴入丁基鋰、環(huán)氧氯丙烷、第二次加入丁基鋰、苯甲醛的摩爾比為1：1-1.2：1：2：1.5；

（3）將3-亞芐基環(huán)丁醇（III）和吡啶溶于溶劑二氯甲烷中，在0～5℃，滴加對(duì)甲基苯磺酰氯，在室溫下攪拌10～24小時(shí)；用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，有機(jī)相再用水洗滌，分液，有機(jī)相干燥，濃縮除掉溶劑得到對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯（IV），所述3-亞芐基環(huán)丁醇（III）、吡啶和對(duì)甲基苯磺酰氯的摩爾比為1：2～3：1.5；

（4）按摩爾比為1：1.5～2的比例,將對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯（IV）和氰化鈉在溶劑二甲基亞砜中于70～90℃反應(yīng)10～24小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮除掉乙酸乙酯得到3-亞芐基環(huán)丁腈（V）；所述二甲基亞砜的質(zhì)量相當(dāng)于所述對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯質(zhì)量的3～5倍；

（5）按摩爾比為1：2～5的比例,將3-亞芐基環(huán)丁腈（V）和氫氧化鈉在體積濃度為50%～70%的乙醇水溶液中于70～90℃反應(yīng)6～12小時(shí)；調(diào)節(jié)pH至2～5，萃取，濃縮，得到3-亞芐基環(huán)丁基羧酸（VI）；

（6）將3-亞芐基環(huán)丁基羧酸（VI）溶于溶劑二氯甲烷中，在-78℃～-50℃，以0.5～1升/分鐘的速度通入臭氧至溶液顏色變藍(lán)，升溫至室溫，用二甲硫醚淬滅殘留的臭氧；濃縮到原二氯甲烷體積的1/3-1/4，以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，水相用二氯甲烷洗滌，調(diào)節(jié)pH至1～3，用乙酸乙酯萃取，濃縮得到3-氧代環(huán)丁烷羧酸（VII）；

反應(yīng)式為：