[發明專利]一種鹽酸齊帕特羅的合成方法

有效

• 申請號: 201310439858.3
• 申請日: 2013-09-25
• 公開（公告）號: CN103554113A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 彭要武;田文敬;丁思航
• 申請（專利權）人: 湖北美天生物科技有限公司;武漢美天科技發展有限公司
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，特別涉及一種鹽酸齊帕特羅的合成方法。

背景技術

鹽酸齊帕特羅（Zilpaterol?hydrochloride）是一種支氣管擴張藥，同時還是一種平喘藥，也被大量用于飼料添加劑，目前都采用化學合成的方法生產，有兩個手性中心，四個異構體，其中一對對映異構體才具有生物活性。

目前，國內外制備鹽酸齊帕特羅的方法主要如下：

4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮經與堿成鹽、氫化還原、烯胺化、氫化還原、成鹽、結晶等步驟（CN200880010751.4）制得，工藝路線如下：

其中，a)KOH，H₂O；b)Pd/C；c)H₂；d)丙酮；e)HCl/Ea；f)游離；g）成鹽酸鹽。

發明人在實現本發明時發現：

現有的采用強堿與4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮反應生成鹽后再催化氫化進行反應合成，氫化反應速度十分緩慢，氫化時間在60h以上，氫化時間很長不利于反應合成。

發明內容

為了解決上述問題，本發明實施例提供了一種鹽酸齊帕特羅的合成方法，本發明提供的合成方法的反應流程如下：

在該方法中利用甲醇和DMF作為反應溶劑來提高反應速率。同時，通過直接使用氯化氫的有機溶劑溶液和齊帕特羅游離堿的反應來合成鹽酸齊帕特羅，避免了現有工藝中復雜的結晶過程。

本發明實施例提供了一種鹽酸齊帕特羅的合成方法，該方法包括以下步驟：

(1)、將4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮溶于到甲醇和DMF（N,N-Dimethylformamide，N,N-二甲基甲酰胺）的混合溶劑中，攪拌均勻后和第一催化劑一起加入到反應器中，依次用氮氣、氫氣置換反應器中的空氣后，向反應器中充入氫氣，攪拌升溫至30-50℃，氫氣壓力為1-10MPa，反應時間為4-24小時，反應結束后，過濾回收催化劑。

其中，在步驟(1)中，甲醇和DMF的混合溶劑與4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮的質量比為10-50:1，混合溶劑中甲醇與DMF的體積比為10:1-1:20。在甲醇和DMF的混合溶劑中，甲醇是主要溶劑，主要用于溶解氫氣；DMF是輔助溶劑，用于增加反應原料在溶劑中的溶解度，同時通過DMF的使用使后處理（步驟（3））蒸除溶劑時更容易蒸出來。使用該手段可以明顯減少氫化還原反應的時間，氫化反應的時間可以控制在4-24小時內。

具體地，在步驟(1)中，使用的第一催化劑包括負載量為5%的Pd/C、負載量為10%的Pd/C和負載量為1%-5%的Pt/C等氫化還原反應的催化劑。第一催化劑的用量為4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮質量的10%-80%。

另外，為了提高排空氣的效果，可以先用氮氣至少置換3次以排出反應器中的空氣，再用氫氣至少置換3次以排出反應器中的氮氣。其中，氮氣置換時的壓力為0.1-1MPa，氫氣置換時的壓力為0.1-1MPa，置換完成后繼續通氫氣，使氫氣壓力為1-10MPa。其中，本發明實施例中使用的反應器可以為常見的高壓釜。

(2)、將步驟(1)所得濾液加酸調節pH為6.5-8.0后加入丙酮，將混合物和第二催化劑一起加入到反應器中，依次用氮氣、氫氣置換反應器中的空氣后，向反應器中充入氫氣，攪拌升溫至55-90℃，氫氣壓力為1-10MPa，反應時間為1-48h小時，反應結束后，過濾回收催化劑。

其中，在步驟(2)中，使用的第二催化劑包括負載量為5%的Pd/C、負載量為10%的Pd/C、負載量為1%-5%的Pt/C和蘭尼鎳（Raney）等氫化還原反應的催化劑。其中，第二催化劑的用量為4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮質量的5%-30%。

具體地，在步驟(2)中，丙酮的用量為4,5,6,7-四氫-6-羥亞胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮雜-2,7(1H,6H)-二酮質量的1-3倍。