[發明專利]含有烷氧亞氨基取代的萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310438031.0
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103497186A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 劉明亮;郭慧元;賈雪冬;黃舉;魏增泉;何紅偉;邵榮光;張婷婷;夏桂民
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司;中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.式（I）所示化合物及其藥用鹽，?

其中：?

R₁代表氫、甲基；?

R₂代表甲基、乙基、芐基；?

n代表0、1。?

2.根據權利要求1所述的式（I）所示化合物及其藥用鹽，其特征在于，其化合物為：?

7-[3-氨甲基-3-甲基-4-（甲氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨甲基-3-甲基-4-（乙氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨甲基-3-甲基-4-（芐氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨甲基-4-（甲氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨甲基-4-（乙氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨甲基-4-（芐氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨基-3-甲基-4-（甲氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨基-3-甲基-4-（乙氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨基-3-甲基-4-（芐氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨基-4-（甲氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨基-4-（乙氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸?

7-[3-氨基-4-（芐氧亞胺基）-吡咯烷-1-基）]-1-（噻唑-2-基）-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸。?

3.一種制備權利要求1或2所述式（I）化合物及其藥用鹽的方法，其特征在于，其包括如下步驟：?

1）在質子溶劑中加入縛酸劑，于室溫～80℃，式（Ⅱ）化合物和式（III）化合物進行縮合反應3.5～30小時，得式（IV）化合物。?

其中：?

R₁、R₂和n的定義同權利要求1。?

2）然后將式（IV）化合物置于質子溶劑中加入堿，在0℃～80℃下攪拌2～20小時，進行水解反應，得式（I）化合物。?

4.根據權利要求3所述式（I）化合物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的質子溶劑選自水、醇或醇-水混合溶劑；所述的縛酸劑選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀；所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。?

5.含有權利要求1或2所述式（I）所示化合物及其藥用鹽在制備治療實體瘤和非實體瘤的藥物中的應用。?

6.根據權利要求5的應用，其特征在于，所述實體瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、鼻咽癌、頭頸癌、食道癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、骨癌和腦癌；所述非實體瘤指白血病。?

7.含有權利要求1或2所述式（I）所示化合物及其藥用鹽的用于胃腸道或非胃腸道給藥的抗腫瘤藥物組合物。?

8.根據權利要求7所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，該組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉針劑、注射劑。?

9.根據權利要求7所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述片劑為糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑或緩釋片劑；所述膠囊劑為硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑；所述粉針劑為凍干粉針劑。?