[發明專利]基于介孔二氧化硅雙模式熒光/磁共振成像造影劑及制備

有效

• 申請號: 201310437506.4
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103845741A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 朱君;周涓;路青;何丹農
• 申請（專利權）人: 上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K49/08
• 分類號: A61K49/08;A61K49/00
• 代理公司: 上海東方易知識產權事務所 31121
• 代理人: 唐莉莎

技術領域

本發明涉及一種熒光/磁共振雙模式造影劑的制備方法，具體涉及一種以介孔二氧化硅為介質，同時連接熒光分子和釓螯合物的雙模式造影劑的制備技術。本發明屬于納米生物醫藥材料領域。?

背景技術

腫瘤早期診斷迫切需要一種具備多重模式結合、高效特異性主動靶向的生物探針。目前磁共振成像和光學成像是最具潛力的診斷方式。磁共振成像在影像的采集過程中可以自由選擇，具有提供空間三維分辨影像的優勢。它對于人體的任何部位幾乎都可以掃描，甚至可以做到只針對某些組織區域顯像，這個優勢對于癌細胞的早期發現和診療是有益的。光學分子成像是指在基因組學、蛋白質組學和現代光學成像的基礎上發展起來的新興研究領域。其突出特點是非侵入性地對活體內參與生理和病理過程的分子事件進行可視化觀察，是目前國際上公認的開展活體內分子事件研究的主流手段之一，在生命科學研究領域具有重大應用前景。磁共振-光學雙模式成像由于兼具了磁共振成像分辨率高和光學成像靈敏度高的優點，目前已受到生物醫學研究的廣泛關注。?

傳統的雙模式造影劑研究中，光學成像物質主要包括：有機熒光分子、半導體量子點、稀土上轉換材料等，其中有機熒光分子的應用最為廣泛。磁共振成像物質主要為超順磁性氧化鐵和少量報道的釓螯合物。雖然許多研究已證明這些物質中大部分具有較小的細胞毒性和較高的體外安全性，但是在體內的安全性仍然需要進一步的驗證。因此，開發體內安全、高效的雙模式造影劑仍是研究的熱點。?

無機介孔二氧化硅因具有較高的生物安全性，已在藥物靶向輸送、組織工程、基因傳輸治療、分子影像、無創手術增效治療等醫學領域具有廣闊的應用前景，對于諸如癌癥等重大疾病的早期診斷與高效治療具有重要的意義。其已在熒光成像、雙模式成像中得到應用。但是這些功能物質常嵌入在孔道中，影響了成像效果。因此，制備以介孔二氧化硅為介質，成像效果高的雙模式造影劑具有較高的研究意義和應用價值。?

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種基于介孔二氧化硅雙模式熒光/磁共振成像造影劑及制備方法。?

一種基于介孔二氧化硅雙模式熒光/磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于：?

（1）將十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）溶解于180毫升水中，攪拌15分鐘后，加入6?mmol?氫氧化鈉；在劇烈攪拌下，逐滴滴加正硅酸乙酯（TEOS）；十六烷基三甲基溴化銨與正硅酸乙酯的摩爾比為0.01:1～0.2:1；反應物在25℃溫度下，緩慢攪拌10小時，得到的反應產物經室溫陳化12小時后，用二次蒸餾水洗滌，并于80℃下真空干燥12小時，最終在550℃空氣氛中煅燒6小時；取1?克產物分散于100?毫升甲苯溶液中，加入5～30毫升3-氨基丙基三甲氧基硅烷（APTES），于60℃下回流24小時；產物分別用甲苯，甲醇和水各洗滌三次，用水分散后得溶液a，

（2）在50毫升二甲基亞砜（DMSO）中加入螯合劑，其摩爾量是3-氨基丙基三甲氧基硅烷的1/4～1/2，完全溶解后分別加入與螯合劑等摩爾的N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺（EDC），室溫下攪拌24小時；加入溶液a，再次攪拌24小時后，加入與螯合劑等摩爾的釓鹽，攪拌24小時后，將產物過濾，用無水乙醇、水洗滌三次，用水分散后得溶液b；

另取50毫升二甲基亞砜（DMSO），加入含羧基的熒光分子，其摩爾量是3-氨基丙基三甲氧基硅烷的1/4～1/2，完全溶解后分別加入與熒光分子等摩爾的N-羥基琥珀酰亞胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺，室溫下攪拌24小時；加入溶液b，再次攪拌24小時后，將產物過濾，用無水乙醇、水洗滌三次，真空抽干，即獲得基于介孔二氧化硅熒光/磁共振雙模式造影劑。

所述的螯合劑為二乙基三胺五乙酸（DTPA）、1,?4,?7,?10-四氮雜環十二烷、?N,?N’,?N’’,?N’’’四乙酸（DOTA）、5,8-雙羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮雜十三烷基-13-羧酸（DTPA-BMA）中的一種。?