[發明專利]具有氮雜癸二烯結構片段的橋環衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201310436649.3
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103524414A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 王春江;李清華;陶海燕
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07D405/04;C07D405/06;C07D409/04;C07D409/06;C07D471/08;C07B53/00;A01P13/00;A01P3/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術領域

本發明屬于橋環化合物合成技術領域，尤其涉及一種具有氮雜癸二烯結構片段的橋環衍生物及其合成方法。

背景技術

近年來由于越來越多具有生物功能活性橋環化合物的發現，使得對具有特殊結構的橋環化合物的需求隨之增加，所以合成各種各樣的非天然橋環化合物具有重要意義，并引起了廣泛的關注。((a)J.I.Halliday，M.Chebib，M.D.Mcleod，Aust.J.Chem.2010，63，808;b)J.F.Huang，C.M.Orac，S.McKay，D.B.McKay，S.C.Bergmeier，Bioorg.Med.Chem.2008，16，3816;c)D.Barker，D.H.-S.Lin，J.E.Carland，C.P.-Y.Chu，M.Chebib，M.A.Brimble，G.P.Savage，M.D.McLeod，Bioorg.Med.Chem.2005，13，4565.)。

具有氮雜癸二烯結構片段的橋環衍生物是一類重要的化合物，主要應用在一些藥物和生物活性化合物方面((a)J.D.Winkler，M.B.Rouse，M.F.Greaney，S.J.Harrison，Y.T.Jeon，J.Am.Chem.Soc.2002，124，9726;(b)J.H.Rigby，M.Fleming，Tetrahedron?Lett.2002，43，8643;(c)H.F.Tang，N.Yusuff，J.L.Wood，Org.Lett.2001，3，1563.)。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有氮雜癸二烯結構片段的橋環衍生物及其合成方法，本發明具有氮雜癸二烯結構片段的橋環衍生物具有高效的殺菌活性，采用本發明合成方法可以合成高產率和高對映選擇性的產物。

本發明提供的具有氮雜癸二烯結構片段的橋環衍生物，結構式如下：

其中，

R¹為芳基、烷基或氫；

R²為芳基或烷基；

R³為芳基、烷基或氫。

上述R¹優選為苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、鹵苯基、對三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或烷基；其進一步優選為為苯基、對甲基苯基、間甲基苯基、鄰甲基苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基、對三氟甲基苯基、1-萘基、2-呋喃基、2-噻吩基或甲基。

上述R²優選為鹵苯基、對硝基苯基、苯基、烷基苯基、甲氧基苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、正丙基或苯烯基；其進一步優選為對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基、苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、對甲氧基苯基、間甲氧基苯基、1-萘基、2-呋喃基、2-噻吩基、正丙基或苯乙烯基。

上述R³為甲基或氫。

本發明還提供了上述化合物的合成方法，具體為：

在有機溶劑中，在惰性氣體保護下，以2-酰基環庚三烯和氨基酸甲酯衍生的亞胺為原料，銅鹽/TF-BiphamPhos絡合物或銀鹽/TF-BiphamPhos絡合物為催化劑，加入碳酸鹽或有機堿，在-40～25℃溫度下充分反應后，蒸去溶劑，經柱層析得到目標化合物

針對上述合成方法，可進行以下優選：

1）2-酰基環庚三烯和氨基酸甲酯衍生的亞胺的摩爾比為1：1.2～1：2。

2）銅鹽/TF-BiphamPhos絡合物和銀鹽/TF-BiphamPhos絡合物采用如下方法制備：

室溫下，按銅鹽或銀鹽摩爾數不大于手性配體TF-BiphamPhos摩爾數分別取銅鹽或銀鹽和手性配體TF-BiphamPhos溶于有機溶劑中，經反應得到銅鹽/TF-BiphamPhos絡合物或銀鹽/TF-BiphamPhos絡合物。

所述的手性配體TF-BiphamPhos為手性配體(S)-TF-BiphamPhos或手性配體(R)-TF-BiphamPhos，其中，手性配體(S)-TF-BiphamPhos的結構式為：手性配體(R)-TF-BiphamPhos的結構式為

3）柱層析以硅膠為填充料，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為淋洗劑，并且：石油醚和乙酸乙酯的體積比為5:1。

將上述合成方法制得的目標化合物（Ⅰ）或（Ⅱ）在200W～600W紫外光照射下、在有機溶劑中與N-苯基馬來酰亞胺發生[2+2]環化反應得到的化合物，其結構式如下：