[發明專利]一種丹參類注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201310436409.3
• 申請日: 2013-09-23
• 公開（公告）號: CN103816113A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 張胤杰;鄭斯驥;丁云暉;張英;李德祥
• 申請（專利權）人: 上海中西制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/192;A61K47/12;A61K47/04;A61K31/343;A61K31/11;A61K31/216;A61K36/537
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

技術領域：本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有丹參有效成分的注射液及其制備方法。

背景技術：

中藥丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia?miltiorrhiza?Bunge)的干燥根及根莖，具有活血通絡、祛瘀止痛、養血安神、清心除煩的功效。現代藥理和臨床研究表明：丹參對缺血心肌和再灌注心臟具有明顯保護作用，可改善組織細胞缺血、缺氧所致的代謝障礙；并且具有抗體外血栓形成、抗血小板聚集、減少血小板、促進纖維蛋白原降解等作用。此外，丹參可改善腎內微循環增加腎血流，對缺血腎有一定的保護和修復作用，以及抗潰瘍、抗菌、抗炎、調節組織的修復與再生等作用。中藥丹參的活性成分主要有脂溶性和水溶性兩類，脂溶性成分主要是丹參酮、隱丹參酮、丹參酮Ⅱ等；水溶性成分主要是丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、丹酚酸(A，B，C，D，E，F，G)等，丹參藥材中含量最高的成分是丹酚酸B。丹酚酸B在溶液中容易降解，主要降解途徑是酯水解和苯并呋喃開環，丹參素、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹酚酸E是丹酚酸B的主要降解產物，其中丹參素、紫草酸是水解產物、原兒茶醛是氧化產物、丹酚酸E是苯并呋喃開環產物。由于丹酚酸類成分在水溶液中不穩定，上市的丹酚酸B類制劑都制成凍干粉針,也正在開發丹酚酸A的凍干粉針。而丹參類注射液如丹參注射液、丹香冠心注射液、香丹注射液和丹參素鈉注射液中的主要成分是丹參素。

丹參類注射劑是以丹參為原料之一，經提取、分離、精制等步驟制成的滅菌制劑。丹參中有效成分的提取方法有煎煮法、水提酒沉法、浸漬法、滲漉法、回流法等。在工業生產中，多先將提取的丹參水溶性成分制成“丹參水提取濃縮液”，丹參水溶性成分主要是丹參素和原兒茶醛,再進一步配制成藥物制劑規格的丹參注射液或與其他中藥提取液復配成復方的丹參注射液。研究表明，在從丹參水提取濃縮液配制成丹參類注射液的生產過程中，以及丹參類注射液的貯存過程中，注射液中的丹參活性成分的含量也均會發生不同程度的變化，還會使注射液發生渾濁等，直接影響注射液的產品質量。

除了用“丹參水提取濃縮液”配制丹參素類注射液，也可用較高純度的一種或多種丹參活性成分配制丹參素類注射液，該丹參素類注射液同樣存在穩定性問題。

優化丹參類注射液的制備方法，提高丹參類注射液穩定性和質量水平，保證患者的用藥安全和產品的療效，是制藥業亟待尋求解決的難題。

CN101897754A公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的丹參藥物注射劑，在獲得最大溶解度的同時提高注射液澄明度，解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現沉淀、渾濁等問題。

CN101884667公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射劑，提高香丹藥物注射制劑的澄明度，解決了香丹藥物注射制劑采用現有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現的容易酸敗，導致雜質含量高，容易與藥物成分發生化學變化，貯存過程中出現溶液渾濁等問題。

CN102342909A公開了一種丹參素鈉注射液的制備方法，其特征在于用抗氧劑保護注射液內丹參素納的穩定性。該注射液丹參素鈉的含量為5%～200%，抗氧劑含量為5%～10%。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題是為了提高丹參類注射液的性能，以更佳的發揮其藥效，而提供一種具有更優異穩定性的丹參類注射液及其制備方法。

“丹參水提取濃縮液”和其他復方成分濃縮液的一些制法敘述如下：

丹參注射液的“丹參水提取濃縮液”制法：取丹參1500g，加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.28（60℃測）的清膏，加乙醇使含醇量為75%，冷藏，濾液濃縮至相對密度為1.16～1.26（60℃測）的清膏，加乙醇使含醇量為85%，醇沉液用氫氧化鈉溶液調節pH值至8～9，冷藏，濾液必要時回調pH至中性，并回收乙醇至無醇味，加注射用水至相對密度為1.01～1.05（60℃測）的清膏。用鹽酸溶液調節pH值至2～3，冷藏，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節pH值至5.5～6.5，濃縮至相對密度為1.02～1.06（60℃測）的清膏，冷藏；或冷藏，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.02～1.06（60℃測）的清膏，用鹽酸溶液調節pH值至2～3，冷藏。濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節pH值至6.8～7.0，加適量注射用水，煮沸半小時，冷至80℃，加適量活性炭，濾過，放冷后冷藏，濾過，用鹽酸溶液調節pH值至約6.5～7.2，即制得“丹參水提取濃縮液”。繼而可制成1000ml的丹參注射液。