[發明專利]一種二鹽酸組胺的純化方法

有效

• 申請號: 201310436201.1
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103739551A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 國藥一心制藥有限公司;長春工業大學
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

技術領域

本發明涉及有機化合物純化工藝改進，更具體的說是一種抗腫瘤藥物二鹽酸組胺的分離純化方法。?

背景技術

組胺是一種具有極強生理活性的物質，也是一種重要的藥物中間體和藥劑添加劑.近年來又發現組胺可用來制備多種化學藥物，治療多種疾病，如可用于制備抗腫瘤藥物，治療胰腺癌、表皮癌、膀胱癌、結腸癌，黑色素癌、前列腺癌等.還可用于抗腫瘤聯合用藥.因此需要合成高純度二鹽酸組胺.但其本身為液體，怕光，易氧化.所以制備成組胺二鹽酸鹽，相對較穩定，更容易處理、純化和儲運.?

??二鹽酸組胺，其結構式如下：

二鹽酸組胺的合成主要由L-組氨酸為原料制得，其文獻報道較多，但是詳細的純化工藝卻很少，包括Hashimoto等人【1】（Hashimoto,M.,etal.,Chemistry?Letters,893-896?(1986)?）利用2-環己烯-1-酮作為催化劑，環己醇作為溶劑，回流狀態使組氨酸脫羧反應，之后向脫羧溶液中加入甲苯并通入HCl氣體，得到二鹽酸組胺產物.

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W-L葉??C安特查克等人【2】利用苯乙酮作為催化劑脫羧，成鹽合成二鹽酸組胺.

最后通過重結晶分離純化.但后處理方法煩鎖，全過程需要嚴格的氮氣保護。

發明內容

本發明目的在于提供一種二鹽酸組胺純化工藝，該方法操作簡單，處理方便，能夠得到高純度的二鹽酸組胺精制產品.?

本發明純化工藝如下：

二鹽酸組胺純化操作如下：

避光條件下，加入乙醇、乙腈混和溶劑，攪拌，加入抗氧化劑，再加入二鹽酸組胺粗品，攪拌均勻，加熱至回流狀態，慢慢滴加純化水，溶液澄清透明后攪拌自然冷卻至15-25℃，攪拌析晶3~5小時，過濾，少量乙醇洗滌，真空烘干得純品.

本發明優點：操作方便簡單，原料合成及純化等后處理不需要惰性氣體全程保護，容易得到高純度的二鹽酸組胺。

附圖說明

圖1是專利路線圖；圖2是二鹽酸組胺粗品液相分析譜圖；圖3是實例1液相分析譜圖；圖4是實例2液相分析譜圖；圖5是實例3液相分析譜圖。?

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具體實施方式：

實施例1：二鹽酸組胺粗品的精制

避光條件下，加入無水乙醇和乙腈各1.5L，攪拌狀態下加入抗氧化劑BHA?3g，再加入二鹽酸組胺粗品300g，攪拌均勻，加熱至回流狀態，慢慢滴加純化水100mL，溶解澄清后，加入15g活性炭在回流狀態下攪拌0.5小時，趁熱過濾除去活性炭，得到無色澄清溶液在攪拌狀態下自然降溫至15~25^oC，攪拌析晶3~5小時，過濾，無水乙醇200mL洗滌，40℃真空干燥得到白色粉末狀二鹽酸組胺精品156g，收率52%。HPLC:?99.85%.

實施例2：二鹽酸組胺粗品的精制

避光條件下，加入乙醇1.5L、乙腈1.5L溶劑，攪拌狀態下加入抗氧化劑維生素C?3g，再加入二鹽酸組胺粗品300g，攪拌均勻，加熱至回流狀態，慢慢滴加純化水100mL，溶解澄清后，加入15g活性炭在回流狀態下攪拌0.5小時，趁熱過濾除去活性炭，得到無色澄清溶液在攪拌狀態下自然降溫至15~25^oC，攪拌析晶3~5小時，過濾，無水乙醇200mL洗滌，40℃真空干燥得白色粉末狀二鹽酸組胺精品162g，收率54%。HPLC:?99.86%.

實施例3：二鹽酸組胺粗品的精制

避光條件下，加入乙醇1.5L、乙腈1.5L溶劑，攪拌狀態下加入抗氧化劑亞硝酸鈉?3g，再加入二鹽酸組胺粗品300g，攪拌均勻，加熱至回流狀態，慢慢滴加純化水100mL，溶解澄清后，加入15g活性炭在回流狀態下攪拌0.5小時，趁熱過濾除去活性炭，得到無色澄清溶液在攪拌狀態下自然降溫至15~25^oC，攪拌析晶3~5小時，過濾，無水乙醇200mL洗滌，40℃真空干燥得白色粉末狀二鹽酸組胺精品154g，收率51.3%。HPLC:?99.86%。