[發明專利]2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的醫藥用途

有效

• 申請號: 201310435382.6
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103450180A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 胡艾希;丁娜;劉祈星;柳愛平
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/427;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類化合物及其新用途，具體是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺在制備抗癌藥物中的應用。

背景技術

4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有廣泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作為其典型代表，在農用除草劑中已有20多個商品化品種。同時4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌藥物的研究中也有大量報道[Investigational?New?Drugs，1999，16:?287–296;?Investigational?New?Drugs，1998，16:?129–139;?藥學學報，2005，40(9):?814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸）是美國杜邦公司正在進行Ⅰ期臨床研究的一新型抗腫瘤藥物，XK469具有很廣的抗瘤譜，副作用小，對多種實體瘤模型有效，如結腸癌Colon38和乳腺癌等[J?Med?Chem，2001，44(11):?1758-76]。2-苯氧基烷酰胺應用的中國發明專利見表1。

表1??2-苯氧基烷酰胺的應用專利

2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗癌活性沒有研發報道。

發明內容

本發明提供了式I所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其異構體或外消旋體：

I

式中R¹、R²選自：H、C₁～C₂烷基、C₃~C₄直鏈或支鏈烷基；X選自：氟、氯、溴、碘；X¹選自：氫、C₁~C₂烷基；X²選自：氫、C₁~C₂烷基；X³選自：氫、C₁~C₂烷基；X⁴選自：氫、C₁~C₂烷基；X⁵選自：氟、氯、溴或碘；X⁶選自：氫、C₁~C₂烷基。

本發明提供了2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其異構體或外消旋體具有抗癌活性，可作為制備抗癌藥：

I

式中R¹、R²選自：H、C₁～C₂烷基、C₃~C₄直鏈或支鏈烷基；X選自：氟、氯、溴、碘；X¹選自：氫、C₁~C₂烷基；X²選自：氫、C₁~C₂烷基；X³選自：氫、C₁~C₂烷基；X⁴選自：氫、C₁~C₂烷基；X⁵選自：氟、氯、溴或碘；X⁶選自：氫、C₁~C₂烷基。

本發明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制備抗宮頸癌藥物中的應用：

具體實施方式

以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。

實施例1?

(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制備

（1）(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸的制備

氫氧化鈉溶液(20?mL，10%)，冰浴下分批加入(R)-2-(4-羥基苯氧)丙酸(3.64?g，0.02?mol)，攪拌0.5?h，將此鈉鹽溶液滴加到含有2,6-二氯苯并噁唑(3.76?g，0.02?mol)的甲苯溶液30?mL，滴加完后加入四丁基溴化銨0.2?g，升溫至50℃反應3小時，再升溫至回流反應1小時。冷卻，分出水層，稀鹽酸調節pH?3~4，過濾，水洗，干燥得灰色固體的(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸6.02?g，產率90%。