[發明專利]一種阿伐那非的固相制備方法

無效

• 申請號: 201310433585.1
• 申請日: 2013-09-23
• 公開（公告）號: CN103435599A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 蘇賢斌;郭加賽;金凱軍;董海軍
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種阿伐那非的固相制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

(1)將Merrifiled樹脂(I)和硫脲在溶劑存在下反應得硫脒樹脂(II)；

(2)將硫脒樹脂(II)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在溶劑和堿存在下反應得到化合物(III)；

(3)化合物(III)和鹵代試劑反應得到化合物(IV)；

(4)化合物(IV)和3-氯-4-甲氧基芐胺發生親核取代反應得到化合物(V)；

(5)化合物(V)在堿性條件下水解后，再經過酸化得到化合物(VI)；

(6)化合物(VI)和2-氨基甲基嘧啶在縮合試劑和化合物B存在下反應得到化合物(VII)；

(7)化合物(VII)和氧化試劑發生氧化還原反應得到化合物(VIII)；

(8)化合物(VIII)和L-脯氨醇反應得到阿伐那非(IX)。

2.根據權利要求1所述的步驟(1)制備硫脒樹脂(II)的方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或者幾種混合溶劑；Merrifiled樹脂：硫脲的摩爾比為1：(3～8)；Merrifiled樹脂取代度為0.5～2.5mmol/g；反應溫度為60～100℃；反應時間為6～24h。

3.根據權利要求1所述的步驟(2)制備化合物(III)的方法，其特征在于所用的堿為三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啉等有機堿；硫脒樹脂(II)：堿性試劑：乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的摩爾比為1：(1.5～4)：(3～8)；反應時間為6～24h。

4.根據權利要求1所述的步驟(3)制備化合物(IV)的方法，其特征在于所述的鹵代試劑為三氯氧磷(POCl₃)；化合物(III)：鹵代試劑的摩爾比為1：(4～8)；反應時間為10～24h。

5.根據權利要求1所述的步驟(4)制備化合物(V)的方法，其特征在于化合物(IV)：3-氯-4-甲氧基芐胺鹽酸鹽：三乙胺的摩爾比為1：(3～8)：(3.3～8.8)；反應時間為0.5～3h。

6.根據權利要求1所述的步驟(5)制備化合物(VI)的方法，其特征在于所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

7.根據權利要求1所述的步驟(6)制備化合物(VII)的方法，其特征在于所述縮合試劑為N，N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)；化合物B為1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAt)；化合物(VI)：縮合試劑：化合物B：2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽：三乙胺的摩爾比為1：(3.3～8.8)：(3.3～8.8)：(3～8)：(3～8)。

8.根據權利要求1所述的步驟(7)制備化合物(VIII)的方法，其特征在于所述氧化劑可以是間氯過氧苯甲酸、過氧化氫；化合物(VII)：氧化劑的摩爾比為1：(3～8)；反應時間為5～10h。

9.根據權利要求1所述的步驟(8)制備化合物(IX)的方法，其特征在于化合物(VIII)：L-脯氨醇：三乙胺的摩爾比為1：(3～8)：(3.3～8.8)；反應時間為5～10h。