[發(fā)明專利]Apelin-13在治療糖尿病腎病中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310433505.2
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN104436158A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設計）人: 黃昆;陳紅;焦麗華
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域

本發(fā)明屬于生物藥學領域，涉及治療糖尿病腎病的藥物。

背景技術

近年來中國已成為全球糖尿病發(fā)病率高速增長的地區(qū)之一。隨著糖尿病病人人數(shù)的急劇增多，糖尿病腎病已經(jīng)成為晚期腎臟疾病的主要原因，并且是引起糖尿病病人發(fā)病和死亡的主要原因(參見Susztak，K，Bottinger,EP：Diabetic?nephropathy：a?frontier?for?personalized?medicme.J?Am?Soc?Nephrol2006；17(2)：361-367.)。

糖尿病腎病作為糖尿病嚴重并發(fā)癥之一，其最早表現(xiàn)為腎臟增大，隨著病程增長，腎小球毛細血管逐漸出現(xiàn)基底膜增厚，系膜細胞增生，系膜基質(zhì)增多；進一步發(fā)展可出現(xiàn)蛋白尿、腎小球硬化性病變和腎小管間質(zhì)纖維化，最后導致腎衰竭。探索治療糖尿病腎病的有效治療方法和藥物是領域長期以來的努力目標。

Apelin是1998年由日本學者Tatemoto等利用反向藥理學的方法從牛胃的分泌物中提取并純化出的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體-血管緊張素受體AT1相關的受體蛋白(putative?receptor?protein?related?to?the?angiotensin?receptor?AT1，APJ)的天然配體(參見張寶紅等，Apelin-新發(fā)現(xiàn)的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體APJ的天然配體[J]。國外醫(yī)學·生理、病理科學與臨床分冊，2003，23(6)：591-593)。Apelin是一個由77個氨基酸組成的蛋白質(zhì)前體，在體內(nèi)可以進一步分解成具有生理功能的由36、17、13或12個氨基酸組成的短肽(分別命名為Apelin-36、Apelin-17、Apelin-13和Apelin-12)，然后與APJ受體結(jié)合以發(fā)揮生理作用。其中Apelin-13(QRPRLSHKGPMPF)的生物活性最高，其生理功能包括調(diào)節(jié)葡萄糖的利用、血壓和食物的攝取。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的任務是提供一種用于治療糖尿病腎病的藥物。

實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案是：本發(fā)明提供的這種用于治療糖尿病腎病的藥物是Apelin-13，它是由以下13個氨基酸組成的短肽：

Pyr-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe

所述的Apelin-13為序列表中序列1所示的由13個氨基酸組成的短肽。本發(fā)明使用固相多肽合成儀合成了apelin-13，合成后的apelin-13使用高效液相色譜純化后，經(jīng)質(zhì)譜鑒定其序列正確。本發(fā)明研究了apelin-13在對糖尿病腎病發(fā)揮作用中對腎臟組蛋白乙酰化的影響。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)Apelin-13能有效降低腎小球系膜細胞系HBZY-1和SV40以及Akita小鼠腎皮質(zhì)細胞中HDAC1的表達水平從而抑制組蛋白ac-K，ac-H3K9和ac-H3K18的乙酰化，進而抑制由高糖引起的炎癥因子MCP-1，ICAM-1和VCAM-1的水平的升高，最終抑制Akita小鼠由糖尿病引起的腎小球過度肥大和腎小球系膜的增大。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)Apelin-13能夠以降低組蛋白的乙酰化為靶點，在制備治療糖尿病腎病藥物中具有極大的應用價值。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13可以有效降低糖尿病引起的腎臟中組蛋白乙酰化水平升高，進而抑制腎臟炎癥因子基因的過度激活，從而降低由糖尿病引起的腎小球增大和腎臟系膜的擴張，為Apelin-13在制備治療糖尿病腎病的藥物中奠定了基礎。本專利申請在具體實施方式部分披露了本發(fā)明的具體實驗結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明所揭示的結(jié)果，以Apelin-13作為活性成分加上藥學上可接受的載體，可以制成用于治療糖尿病腎病的藥物。多肽Apelin-13可以調(diào)節(jié)葡萄糖的利用、血壓和食物的攝取。本研究發(fā)現(xiàn)揭示Apelin-13可以抑制一型糖尿病小鼠(Akita)的腎臟中由高糖引起的組蛋白的乙酰化水平升高，進而抑制炎癥因子基因的過度激活，從而降低由糖尿病引起的腎小球增大和腎臟系膜的擴張，為Apelin-13在制備治療糖尿病腎病的藥物中奠定了基礎。本發(fā)明研究了Apelin-13在對糖尿病腎病發(fā)揮作用中對腎臟組蛋白乙酰化的影響。糖尿病患者中的高糖環(huán)境會導致腎臟病變，出現(xiàn)腎臟增大，腎小球毛細血管基底膜增厚，系膜細胞增生，系膜基質(zhì)增多，蛋白尿等癥狀。Apelin具有擴張血管、減少抗利尿激素釋放、降低血壓、調(diào)節(jié)垂體激素釋放、調(diào)節(jié)葡萄糖的利用、血壓和食物的攝取等生物作用。

附圖說明

圖1正常小鼠和Akita小鼠的腎臟組織染色；

圖2注射Apelin-13后Akita小鼠腎皮質(zhì)中的組蛋白乙酰化水平變化；