[發明專利]一種2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310433416.8
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103450158A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 劉新泳;陳緒旺
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;A61K31/506;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及一種衍生物及其制備方法與應用，具體涉及一種2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制備方法和作為HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑的應用，屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域。

背景技術

艾滋病（Acquired?Immune?Deficiency?Syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiency?Viruses，HIV）感染所致的世界十大致命性疾病之一，嚴重地威脅著人類的生命健康。尤其HIV病毒耐藥問題、藥物不良反應和長期服用藥物的費用問題，迫使人們不斷研發新的抗HIV藥物。逆轉錄酶（transcriptase?inhibitors，RT）在病毒整個生命周期中起著關鍵作用，靶向于HIV-1RT的非核苷類逆轉錄酶抑制劑（non-nucleoside?reverse?transcriptaseinhibitors，NNRTIs）具有高效、低毒的優點，成為高效抗逆轉錄療法（highly?active?antiretroviraltherapy，HAART）的重要組成部分。但是由于NNRTIs結合位點的氨基酸易發生突變，導致耐藥毒株的蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此新型、高效、抗耐藥的NNRTIs的研發是目前抗HIV藥物研究的重要方向之一。

二芳基嘧啶（diarylpyrimidine，DAPY）類是較為典型的一類HIV-1NNRTIs，表現出極高的抗HIV活性，尤其對耐藥突變毒株的抑制作用。其中依曲韋林（Etravirine）和利匹韋林（Rilpivirine）被美國FDA批準上市，達匹韋林(Dapivirine,TMC120)處于臨床研究中。但是，該類化合物水溶性較差，口服生物利用度較低，因此改善其口服生物利用度的研究極其重要。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種2,4,6-三取代嘧啶衍生物，本發明還提供了上述化合物的制備方法以及作為HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑的應用。

本發明的技術方案如下：

1、2,4,6-三取代嘧啶衍生物

本發明的2,4,6-三取代嘧啶衍生物，具有如下通式I所示的結構：

其中，

R₁為CH₃、CN、(E)-氰基丙烯基或鹵素；

R₂為H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂OH、COCH₃或4-氰基苯基；

X為O或NH；

n為0或1；

Ar為苯基或4-吡啶基；或鹵素、NO₂、CN、NH₂、NHCH₃、OH、COOH、CH₂OH、CONH₂、OCH₃、OCH₂CH₃、SO₂NH₂、SO₂CH₃取代的苯基；取代基為鄰、間、對位單取代或多取代。

優選的，上述通式I的化合物是下列之一：

2、2,4,6-三取代嘧啶衍生物的制備方法

本發明的2,4,6-三取代嘧啶衍生物的制備方法為如下之一：

合成路線一：

試劑和條件:a：碳酸銫，2,4,6-三取代苯酚，N,N’-二甲基甲酰胺；b：醋酸鈀，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽，叔丁醇鈉，二氧六環；c：碳酸鉀，4-氨基-1-Boc哌啶，二甲基亞砜；d：三氟乙酸，二氯甲烷；e：碳酸鉀，取代氯芐或4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，N,N’-二甲基甲酰胺；f：醋酸鈀，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽，間溴苯腈，叔丁醇鈉，二氧六環；

制備步驟如下：

（1）中間體M-2和M-2’的制備