[發(fā)明專利]一種取代噻二嗪三酮類衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310433276.4
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103450113A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉新泳;劉鴻;展鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07D285/16
• 分類號: C07D285/16;A61K31/549;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種取代噻二嗪三酮類衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

人免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）是艾滋病（AIDS）的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法（HAART）的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應(yīng)用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）在病毒整個生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向于HIV-1RT非底物結(jié)合位點的非核苷類抑制劑（NNRTI）具有高效、低毒的優(yōu)點，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。（參見①《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛(wèi)生出版社，北京，2006，12.②Zhan?P,Chen?X,Li?D,Fang?Z,De?Clercq?E,Liu?X.Med?Res?Rev.2011Apr26.doi:10.1002/med.20241.）

HEPT類化合物是NNRTIs中研究最早也最為深入的一類，對先導(dǎo)化合物HEPT的結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)了許多高活性、藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)秀的HEPT衍生物，對許多變異毒株也具有良好的抑制活性。研究人員通過對HEPT衍生物與RT的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析對NNRTIs的作用機制以及NNRTIs與NNⅠBP的結(jié)合模式有了較為全面的認(rèn)識，進而推動了新型結(jié)構(gòu)的NNRTIs的發(fā)現(xiàn)，促進了抗HIV藥物的研發(fā)。（參見Wenmin?Chen,Peng?Zhan,Jingde?Wu,Zhenyu?Li,Xinyong?Liu.The?development?of?HEPT-type?HIV?non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors?and?its?implications?for?DABO?Family.Curr?Pharm?Des,2012,18:4165-4186）.

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種取代噻二嗪三酮類衍生物，本發(fā)明還提供該化合物的制備方法及應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一、取代噻二嗪三酮類衍生物

一種取代噻二嗪三酮類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，結(jié)構(gòu)通式Ⅰ如下：

其中，

R¹為Br、I；

X為O、S、Se、CH₂或CO；

Ar¹為苯基、5-或6-元芳雜環(huán)、稠合的苯基-不飽和的或飽和的5-或6-元碳環(huán)、稠合的苯基-5-或6-元芳雜環(huán)，所述的苯基、芳雜環(huán)、稠合的苯基-碳環(huán)或稠合的苯基-芳雜環(huán)各自依次任選被1至3個獨立選自下列的取代基所取代：

（C_1-4）烷基、（C_2-6）鏈烯基、O-（C_1-4）烷基、S-（C_1-4）烷基、鹵素、CF₃、OCF₃、OH、NO₂、CN、CH=CHCN、SO₂NH₂、SO₂-（C_1-4）烷基、C（O）NH₂、C（O）OR’、NR²R³，其中R’是H或（C_1-4）烷基，以及其中R²和R³各自獨立是H或（C_1-4）烷基；其中所述取代基是空間相容的。