[發(fā)明專利]Ⅱ型糖尿病藥物格列美脲三光氣的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310431127.4
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103601661A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王德峰;朱小飛;王炳才;俞健鈞
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇德峰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種Ⅱ型糖尿病藥物格列美脲三光氣的合成方法。

背景技術(shù)

格列美脲是第三代磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖作用的主要機(jī)理是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，部分提高周圍組織對胰島素的敏感性。本品與胰島素受體結(jié)合及離解的速度較格列本脲為快，較少引起較重低血糖。口服給藥后，格列美脲100%在胃腸道吸收。2-3小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值（Cmax），蛋白結(jié)合率大于99.5%。格列美脲通過氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝，主要代謝產(chǎn)物是環(huán)已基羥甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），M1經(jīng)一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞溶質(zhì)酶作用而進(jìn)一步代謝為M2，M1在動(dòng)物模型上與它的母體相比有大約1/3的藥理活性，而M2沒有此活性。

格列美脲的合成方法報(bào)道的有很多，山東化工38（6）,14-16;?2009等報(bào)道了其合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡單，安全可靠的苯磺酰胺簡便合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種Ⅱ型糖尿病藥物格列美脲三光氣的合成方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：在低溫下將化合物3和化合物2攪拌混合，冷卻,加入縛酸劑，將三光氣用溶劑溶解后滴加到上述反應(yīng)體系中，開始反應(yīng)，反應(yīng)2～10小時(shí)后，TLC分析，點(diǎn)板到原料3消失，冷卻結(jié)晶攪拌，過濾后精制處理，得到合格產(chǎn)品，其反應(yīng)式：

。

所述化合物3和化合物2反應(yīng)中用到的溶劑是醋酸乙酯或氯仿，滴加三光氣的溫度為-20～40℃，優(yōu)選的為-20～5℃。

所述縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺。

所述化合物3、化合物2、三光氣和縛酸劑的摩爾比為1:0.8～1.5:0.2～0.8:0.5～2.5。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明工藝簡單，安全易操作，產(chǎn)品收率高。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

在3000毫升的三口燒瓶中加入1000毫升醋酸乙酯，中間體3（0.6mol)211克，中間體2（0.6mol）66.8克，碳酸鈉106克，控制溫度-10到0℃加入計(jì)量的三光氣60克（0.33mol)溶解于500毫升的醋酸乙酯中，大約4小時(shí)滴加完，加完后繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，然后升溫到室溫?cái)嚢?小時(shí)到反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾去不溶解的鹽，濾液濃縮去溶劑850毫升醋酸乙酯，冷卻后過濾，丙酮精制得到目標(biāo)產(chǎn)品，白色固體205克（HPLC?98.9%）。

實(shí)施例2

在3000毫升的三口燒瓶中加入1000毫升醋酸乙酯，中間體3（0.6mol)211克，中間體2（0.6mol）66.8克，三乙胺202克，控制溫度-10到0℃加入計(jì)量的三光氣60克（0.33mol)溶解于500毫升的醋酸乙酯中，大約4小時(shí)滴加完，加完后繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，然后升溫到室溫?cái)嚢?小時(shí)到反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾去不溶解的鹽，濾液濃縮去溶劑850毫升醋酸乙酯，冷卻后過濾，丙酮精制得到目標(biāo)產(chǎn)品，白色固體225克（HPLC?99.1%）。

上述實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對本發(fā)明的構(gòu)思和保護(hù)范圍進(jìn)行限定，本發(fā)明的普通技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。