[發明專利]異甜菊醇內酯在制備腫瘤藥物增敏劑中的應用

在審

• 申請號: 201310429793.4
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN104434911A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 余龍;朱恒銳
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P35/00;A61K31/475;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/513
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于逆轉腫瘤多藥耐藥和增敏抗腫瘤藥物的醫藥學領域，具體涉及異甜菊醇內酯的新用途，即異甜菊醇內酯在制備腫瘤多藥逆轉劑和抗腫瘤藥物增敏劑中的應用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重危害人類的生命健康，已成為當今疾病致死亡的主要原因之一。目前惡性腫瘤的主要治療手段有手術治療、放療和化療等。對于被診斷為晚期腫瘤的患者和已經發生轉移的患者來說，化療是一個較好的選擇。臨床醫生通過調節用藥劑量可以優化得到最大的療效和最小的毒性，幫助患者延長生存時間和提高預后生活質量。然而，腫瘤細胞的耐藥性的產生導致腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，大大限制了化療的治療的效果[Dean,M.,T.Fojo,and?S.Bates,Tumour?stem?cells?and?drug?resistance.Nat?Rev?Cancer,2005.5(4):p.275-84.]。腫瘤細胞對某種藥物產生耐藥性之后，會對從未接觸過的、結構不同、作用機制各異的多種化療藥物產生交叉耐藥，這種現象稱為腫瘤的多藥耐藥性（Multiple?Drug?Resistance,MDR）。多藥耐藥的產生是當前腫瘤治療的所面臨的重大難題之一[H,L.,An?overview?of?cancer?multidrug?resistance:a?still?unsolved?problem.Cell.Mol.LifeSci.,2008.65:p.3145–3167.Mellor,H.R.and?R.Callaghan,Resistance?to?chemotherapy?in?cancer:a?complex?and?integrated?cellular?response.Pharmacology,2008.81(4):p.275-300.Mimeault,M.,R.Hauke,and?S.Batra,Recent?Advances?on?the?Molecular?Mechanisms?Involved?in?the?Drug?Resistance?of?Cancer?Cells?and?Novel?Targeting?Therapies.Clin?Pharmacol?Ther.,2008.83:p.673–691.]。MDR一旦產生，通過加大藥物劑量是無效的，會產生更強的毒性和進一步誘導耐藥的產生[Akan,I.,et?al.,N-acetylcysteine?enhances?multidrug?resistance-associated?protein?1?mediated?doxorubicin?resistance.Eur?J?Clin?Invest,2004.34(10):p.683-9.Akan,I.,et?al.,Multidrug?resistance-associated?protein?1?(MRP1)mediated?vincristine?resistance:effects?of?N-acetylcysteine?and?Buthionine?sulfoximine.Cancer?Cell?Int,2005.5(1):p.22.Choi,C.H.,ABC?transporters?as?multidrug?resistance?mechanisms?and?the?development?of?chemosensitizers?for?their?reversal.Cancer?Cell?Int,2005.5:p.30.Liscovitch,M.and?Y.Lavie,Cancer?multidrug?resistance:a?review?of?recent?drug?discovery?research.IDrugs,2002.5(4):p.349-55.]。多數與MDR有關的藥物都是疏水性或者兩親性的天然產物，如紫杉烷類、蒽環類抗生素、長春花生物堿類等[Choi,C.H.,ABC?transporters?as?multidrug?resistance?mechanisms?and?the?development?of?chemosensitizers?for?their?reversal.Cancer?Cell?Int,2005.5:p.30.,Ambudkar,S.V.,et?al.,Biochemical,cellular,and?pharmacological?aspects?of?the?multidrug?transporter.Annu?Rev?Pharmacol?Toxicol,1999.39:p.361-98.Krishna,R.and?L.D.Mayer,Multidrug?resistance(MDR)in?cancer.Mechanisms,reversal?using?modulators?of?MDR?and?the?role?of?MDR?modulators?in?influencing?the?pharmacokinetics?of?anticancer?drugs.Eur?J?Pharm?Sci,2000.11(4):p.265-83.]。MDR的產生具有多種機制，包括細胞對一些水溶性藥物攝取的減少，細胞周期的改變，DNA修復功能的增強，抑制細胞的凋亡，藥物在細胞內的代謝過程的改變，對疏水性藥物和易于進入細胞的一些藥物外排的增加等[Stavrovskaya,A.A.,Cellular?mechanisms?of?multidrug?resistance?of?tumor?cells.Biochemistry?(Mosc),2000.65(1):p.95-106.]。腫瘤MDR的形成過程復雜，這些耐藥機制常同時存在，但以一種機制為主，不同機制之間互相影響，可能單獨或聯合起作用[Szakacs,G.,etal.,Targeting?multidrug?resistance?in?cancer.Nat?Rev?Drug?Discov,2006.5(3):p.219-34]。