[發(fā)明專利]一種茴三硫的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310428552.8
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103524482A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 熊開文;趙繼舒
• 申請（專利權(quán)）人: 黃岡賽康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種茴三硫的制備方法。

背景技術(shù)

茴三硫，中文名5-(對甲氧基苯基)-1,2-二硫環(huán)戊-4-烯-3-硫酮，具有如通式1所示的結(jié)構(gòu)，1947年由德國的Battcher和Luttringhaus首先合成，1950年法國科學家Halpem和Gaudin證實了茴三硫有保肝和利膽的作用，是一種肝細胞賦活真性利膽劑，適用于膽囊炎、膽結(jié)石、膽道運動障礙以及急、慢性肝炎時作利膽劑。還能使膽囊造影效果增強。最新研究表明，茴三硫還極有可能成為治療肺癌的有效藥物，美國國家衛(wèi)生研究院等都對其相關(guān)的臨床試驗給予了高度關(guān)注。

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有關(guān)茴三硫的合成方法，現(xiàn)有文獻報道了如下幾種路線：

1、以對甲氧基苯丙酮為原料與五氧化二磷在210-220℃下進行環(huán)合。該路線要使用到強氧化劑五氧化二磷，而且反應溫度較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2、專利（PCT?Int.Appl.，2006066894）報道，以茴香腦為原料，和硫磺粉加熱至200℃反應6小時，過濾，乙醚洗滌得茴三硫粗品，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得茴三硫成品。該方法亦存在反應溫度過高，反應時間長，對設(shè)備要求嚴格，后處理要用到極易燃燒的乙醚等缺點。

3、中國專利CN101463030A報道，以對甲氧基苯乙酮和碳酸二乙酯為原料，在堿性條件下制得對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，再與五氧化二磷、硫磺粉、六甲基二硅氧烷混合回流反應，用碳酸鉀中和處理，制得產(chǎn)物茴三硫。該方法要分兩步反應，每步反應都要進行復雜的后處理，使用到的原料多，生產(chǎn)上不易控制。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種茴三硫的制備方法，該方法反應步驟簡單，后處理簡便，得到的產(chǎn)品純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。所述方案如下：

本發(fā)明實施例提供了一種茴三硫的制備方法，該方法包括以下步驟：

（1）將原料對丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在145-150℃進行反應合成茴三硫，反應完成后，減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺。

（2）在步驟（1）濃縮后的殘留物中加入預計粗品4.8-5.3倍重量的二甲苯和預計粗品0.20-0.24倍重量的活性炭，升溫至95-110℃對步驟（1）得到的反應產(chǎn)物進行脫色，脫色完成后經(jīng)過濾、結(jié)晶和離心得茴三硫粗品。

（3）在步驟（2）得到的茴三硫粗品中加入4.8-5.3倍粗品重量的二甲苯和0.20-0.24倍粗品重量的活性炭，升溫至95-110℃對粗品進行脫色，脫色完成后經(jīng)過濾、結(jié)晶、離心、水洗、醇洗和干燥得到茴三硫精品。

其中，步驟（1）和步驟（2）的脫色過程可以在同一個反應釜中進行，過程連續(xù)、簡單；步驟（3）為了提高脫色效果，其脫色過程可以在脫色釜中進行。步驟（2）的脫色過程與步驟（3）的脫色過程基本一致，不同之處在于，步驟（3）的脫色過程使用的活性炭的量可以少于步驟（3）的脫色過程使用的活性炭的量。

其中，在步驟（1）中，對丙烯基茴香醚和硫磺粉的摩爾比為1:4-4.5。

其中，在步驟（1）中，N,N-二甲基甲酰胺的體積與原料對丙烯基茴香醚和硫磺粉的質(zhì)量的比值為（1-5）L/kg。優(yōu)選地，N,N-二甲基甲酰胺的體積與原料對丙烯基茴香醚和硫磺粉的總質(zhì)量的比值為（2.4-3.0）L/kg。

其中，在步驟（1）中，對丙烯基茴香醚和硫磺粉反應合成茴三硫的反應時間為1-3小時。

其中，在步驟（1）中，減壓濃縮的溫度為90-100℃，減壓濃縮的壓強使用常見減壓濃縮的壓強即可。

其中，在步驟（2）的脫色過程中，脫色時間為0.5-1小時。

其中，在步驟（2）的結(jié)晶過程中，結(jié)晶溫度為0-5℃，結(jié)晶時間為1-3小時。

其中，在步驟（3）的脫色過程中，脫色時間為0.5-1小時。

其中，在步驟（3）的結(jié)晶過程中，結(jié)晶溫度為0-5℃，結(jié)晶時間為1-3小時。

其中，在步驟（3）的醇洗過程中，使用乙醇進行醇洗，乙醇的使用量為茴三硫粗品質(zhì)量的1.4-1.6倍。

進一步地，本發(fā)明實施例提供的茴三硫的制備方法，具體包括以下步驟：

（1）將原料對丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中，145-150℃條件下反應1-3小時，反應完成后降溫至90-100℃減壓濃縮回收N,N-二甲基甲酰胺。