[發明專利]一種用微通道反應裝置連續生產5′-核苷酸的方法

有效

• 申請號: 201310428149.5
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103483408A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 應漢杰;朱晨杰;唐成倫;郭凱;何偉
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明涉及一種用微通道反應裝置連續生產5′-核苷酸的新方法，屬于化學合成及工藝領域。

背景技術

5′-核苷酸作為核苷類藥物的重要中間體、保健食品和生化試劑，在農業、食品和醫藥行業有著廣泛的用途。尤其是在嬰兒食品和醫藥領域的應用中，有著不可替代的功能。在嬰兒食品中，作為嬰兒食品的添加劑其可以明顯提高嬰兒的免疫能力，促進腸道的成熟,促進脂蛋白和多不飽和脂肪酸的合成，減少嬰兒感冒和腹瀉等疾病的發生，有利于嬰兒的正常生長和發育。在醫藥領域，臨床實驗表明，5′-核苷酸參與人體代謝，促進內臟器官改進和恢復，改善骨髓造血功能，可作為治療癌癥病毒的輔助藥物，是一種非常重要的醫藥原料。5′-核苷酸可使白細胞過量增生，對于各種放射性物質或藥物引起的白細胞下降、非特異性血小板減少等癥狀有良好的療效，也可用于急、慢性肝炎的治療。

5′-核苷酸在工業和實驗室合成方法中，主要有化學合成法、生物發酵法、酶解法等?；瘜W合成法存在磷?；噭┯昧看螅磻獣r間長，轉化率低，環境污染嚴重等缺點。在生物發酵法中，由于核苷酸極性較大，難透過細胞膜，因此增加了菌體發酵生產核苷酸的難度，導致產量較低。酶解法是當今生產5′-核苷酸技術最成熟的生產方法，但其也存在生產周期長、分離與精致工藝復雜、投資大、加工成本高、容易染菌等局限性。

化學合成法在工業生產中采用大型反應釜進行生產，此法反應時間長（≥8h），專利CN?102212096A公開了一種利用復合溶劑及縛酸劑制作5′-胞苷酸的方法，雖然加入縛酸劑將反應時間縮短為4h，但加入的縛酸劑會產生鹽需要進一步除雜提純。三鹵氧化磷投料量大（核苷：三鹵氧化磷=1:4～8），水解放熱劇烈導致降溫能耗較大。

因為，微反應器具有分子間擴散距離短、微通道的比表面積大、傳熱和傳質速度快等優點，所以通過微反應器代替傳統的反應釜生產5′-核苷酸，可以克服傳統工藝中的缺點，具有重大意義。

發明內容

針對上述問題，本發明所要解決的技術問題在于提供一種用微通道反應裝置連續生產5′-核苷酸的新方法，以克服傳統反應釜的缺陷及現有技術中的生產周期長、三鹵氧化磷用量大、能耗高、污染環境等問題。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種用微通道反應裝置連續生產5′-核苷酸的方法，包括如下步驟：

（1）將核苷溶于溶劑中，所述的溶劑為磷酸三低級烷基酯或磷酸三低級烷基酯與亞砜類溶劑的復配，核苷與溶劑的質量比為1:3～7；

（2）將步驟（1）得到的溶液和三鹵氧化磷按照體積流量比2～6:1分別同時泵入微通道反應裝置中的第一級微結構反應器中在-5℃～25℃下保留20～60min，再將冰水和第一級微結構反應器中的出料按體積流量比1～5:1分別同時泵入第二級微結構反應器中在0～5℃下保留10～40min；其中，所述的微通道反應裝置包含串聯的第一級微結構反應器和第二級微結構反應器；

（3）將第二級微結構反應器的出料導入結晶釜中，加入乙醇或丙酮析晶，得到5′-核苷酸粗品，然后精制得到5′-核苷酸產品。

步驟（1）中，所述的核苷為肌苷、腺苷、鳥苷、尿苷、胞苷或胸苷。

步驟（1）中，所述的磷酸三低級烷基酯為磷酸三甲酯、磷酸三乙酯或磷酸三丁酯。

步驟（1）中，所述的亞砜類溶劑為二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。

步驟（1）中，磷酸三低級烷基酯與亞砜類溶劑體積比為4～6：1。

步驟（2）中，所述的三鹵氧化磷為三氯氧化磷或三溴氧化磷。

步驟（2）中，第一級微結構反應器與第二級微結構反應器的內徑為0.5mm～5.0mm。優選的是，第一級微結構反應器為模塊式微結構反應器。第二級微結構反應器為管式微結構反應器

步驟（2）中，所述的微通道反應裝置包含通過管道依次串聯的第一級微結構混合器、第一級微結構反應器、第二級微結構混合器、第二級微結構反應器和產品儲罐。第一原料儲罐和第二原料儲罐分別通過泵與第一級微結構混合器相連通，第三原料儲罐通過泵與第二級微結構混合器連通，第一級微結構反應器由管狀溫度控制模塊控制溫度。本發明可采用現有技術中的微通道反應器，可自行組裝或直接從市場上購買。

步驟（3）中，精制的方法包括-10～-5℃冰凍、減壓蒸餾和重結晶。

與現有技術相比，本發明的主要優勢：