[發明專利]2, 3-二取代的吲哚的制備方法

無效

• 申請號: 201310426361.8
• 申請日: 2006-02-10
• 公開（公告）號: CN103524495A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 阿馬德.霍達博卡斯;盧智輝;克里斯.H.塞納納亞克;韋漢勛;張永達
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D409/04;C07D401/04;C07D209/12;C07D209/10;C07D209/08;C07F5/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

本申請是申請日為2006年2月10日、申請號為200680004665.3、發明名稱為“2,3-二取代的吲哚的制備方法”的發明專利申請的分案申請。?

相關申請?

本申請要求于2005年2月11日提交的美國臨時申請60/652,072的優先權，其內容這里引入作為參考。?

發明背景?

技術領域

本發明涉及一種用于制備用作藥物并且尤其是用作治療C型肝炎病毒(HCV)感染的藥物的2,3-二取代的吲哚的方法。?

背景信息?

取代的吲哚可以用作藥物。用作藥物的取代的吲哚的實例包括消炎藥吲哚美辛和tropesin，抗組胺藥mebhydroline以及血管擴張藥長春西汀。用作藥物的吲哚化合物的其他實例為例如在US專利申請10/198,384(2002年7月7日提交)以及美國臨時申請60/546,213(2004年2月20日提交)中公開的吲哚化合物。?

在二取代的吲哚合成中的關鍵方面之一是在吲哚2,3位置的取代基的偶聯，已經使用許多一般的方法來進行偶聯。一種例舉的方法利用二吡啶基鋅中間體以及鈀催化劑，如在2004年3月8日提交的美國臨時申請60/551,107中所示。該方法這里稱為方法A。?

另外一種方法使用2-溴-或者氯-苯胺與內炔烴(internal?alkynes)的Pd-催化的吲哚化并且記載在2004年3月16日提交的美國臨時申請60/553,596中。該方法這里稱為方法B。?

盡管方法A和B可以用于制備2,3-二取代的吲哚，二種方法都有一些限制。當產物包含如下所示的芳基溴部分的情形下，方法A能夠潛在地導致源自期望的產物與親核試劑即鋅試劑的競爭性副反應的聚合產物的形成。?

類似地，當內炔烴的取代基包含乙烯基溴、乙烯基碘、芳基溴以及芳基碘，能夠與2-鹵素-苯胺競爭氧化插入鈀催化劑中的時候，方法B效果非常差。?

通過鈀-催化的硼酰化用于制備芳基硼酸酯1-3的合成路線由Miyaura和Murata開發，利用雙(頻哪醇合)二硼1-1與芳基鹵反應[Ishiyama,T.；Murata,M.；Miyaura,N.J.Org.Chem.1995,60,7508]或者二烷氧基氫硼烷1-2與芳基鹵或者三氟甲磺酸酯反應[Murata,M.；Oyama,T.；Watanabe,S.,Masuda,Y.J.Org.Chem.2000,65,164]。但是，最佳的反應條件取決于底物的結構，通常變化很大。?

因此，本領域需求設計用于制備2,3-二取代的吲哚的新方法。?

發明簡述?

本發明提供了一種用于制備通式(I)的2,3-二取代的吲哚的方法：?

所述的方法包括下述步驟?

a)將溴吲哚化合物(i)：?

與二烷氧基C_1-5硼烷在配體、鈀催化劑和堿存在下制備通式(ii)化合物；?

或者替代性地，將化合物(i)與三烷基鎂鋰(trialkyl?magnesiate)試劑反應，然后用硼酸酯處理以制備上述通式(ii)化合物；?

b)將步驟a的產物與下述化合物反應：?

R²-Hal?

以提供期望的通式I產物：?

其中：?

R¹、R²和R³、X和Hal如本申請中定義。?

本發明還涉及制備通式III化合物的方法：?

其中R¹-R¹⁰如本申請中定義。?

本發明還提供了具有作為藥物例如HCV抑制劑的活性的化合物以及用作合成HCV抑制劑的中間體，以及用于制備所述化合物中間體的化合物。?

發明詳述?

定義以及術語?

這里沒有具體地定義的術語應該具有本領域的普通技術人員根據公開以及上下文給出的含義。如用于說明書中，但是，除非有相反的說明，下述術語具有指出的含義并且應該遵守下述慣例。?