[發(fā)明專利]苯并雜環(huán)類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310423211.1
• 申請日: 2010-04-16
• 公開（公告）號: CN103601683A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱大元;左建平;譚昌恒;曲世津;段文虎;王桂鳳;孫長海;姚小青
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所;天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D235/06
• 分類號: C07D235/06;A61K31/4184;A61P31/14;A61P31/20
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

本案是申請?zhí)枮?01010149856.7，申請日為2010年4月16日，發(fā)明名稱為“苯并雜環(huán)類化合物及其制備方法和用途”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型的非核苷類抗病毒抑制劑，具體涉及一類苯并雜環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物；本發(fā)明還涉及該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的制備方法以及其在制備預(yù)防和/或治療病毒性感染，特別是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的藥物中的用途。

背景技術(shù)

病毒感染可引起多種疾病，嚴(yán)重危害人類的健康和生命，其中肝炎病毒感染是當(dāng)今國際公認(rèn)的治療學(xué)難題。在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)是最嚴(yán)重的。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計全球約有20億人被HBV感染過，多集中在經(jīng)濟(jì)相對落后的亞洲和非洲地區(qū)，約有1.7億人血清呈HCV陽性，多集中在歐美地區(qū)。且HBV、HCV急性感染后有80%以上會轉(zhuǎn)為慢性，其中20%若持續(xù)感染有可能發(fā)展成肝硬化，其中的1%～5%轉(zhuǎn)為肝癌。國際衛(wèi)生組織已把肝炎列為世界第九大死因。

通過安全和有效的接種疫苗，預(yù)防HBV感染是可能的。但對于那些已受到感染的人，到目前為止還沒有找到一種特效藥能迅速、直接清除乙肝病毒。大多數(shù)的乙肝治療藥物是以控制防止病毒進(jìn)一步復(fù)制繁殖為主要的治療目標(biāo)。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)的兩大類有確切療效的抗HBV藥物拉米夫定等核苷類似物和α-干擾素也只能在某種程度上獲得治療效果，對大多數(shù)病人達(dá)不到治愈的目的。

丙肝RNA病毒的變異速度比乙肝DNA病毒快100萬倍，而且體形經(jīng)常改變。使得丙肝等RNA病毒的疫苗研制很難。即使某天研制出丙肝病毒疫苗，每年還是要根據(jù)新出現(xiàn)的變異丙肝病毒不斷研制新的疫苗。并且HCV不能進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)，并且僅有黑猩猩對其易感，這些都使得抗HCV疫苗、藥物的研究和評價一直難以取得突破性進(jìn)展。迄今為止，對HCV慢性感染的治療僅局限于采用IFN-α和利巴韋林抗病毒途徑。

由于IFN-α的低應(yīng)答率和副作用、核苷類藥物的共同作用機(jī)制導(dǎo)致需長期用藥產(chǎn)生耐藥性病毒株和停藥后的“反跳”限制了它們的應(yīng)用。因此，探索與開發(fā)高效低毒的抗HBV、HCV藥物已成為當(dāng)前亟待解決的問題。

非核苷類抗病毒藥物因為其潛在的特殊作用機(jī)制，可能避免耐藥性的發(fā)生，為抗病毒藥物研究開辟了新領(lǐng)域、新思路。從結(jié)構(gòu)多樣化的天然產(chǎn)物中尋找抗HBV潛在有效的目標(biāo)化合物，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)特異性強(qiáng)、毒副作用小的具有臨床療效的新型非核苷類抗病毒藥物是新藥研究工作者的一個重要研究方向。

臭辣樹(Evodia?fargesii?Dode)是蕓香科吳茱萸屬植物，果實可供藥用，具有止咳、散寒、止痛功能，在江西民間用于保肝治療。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明吳茱萸屬植物具有對抗CCl₄誘發(fā)的急性肝損害大鼠SGPT升高的作用。富含生物堿類有效成分是吳茱萸屬植物的特征。臭辣樹含有喹啉類生物堿、色胺類生物堿、咔伯啉類生物堿和檸檬苦素類降三萜、黃酮等化學(xué)成分。經(jīng)藥理研究證明其中色胺類生物堿是該藥材的抗HBV活性的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。5-羥色胺(5-HT，serotonin)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，在痛覺調(diào)制、感覺運(yùn)動、心血管功能以及呼吸、睡眠、食欲等多方面發(fā)揮重要作用。目前對色胺類似物的研究主要作為5-HT受體的配體集中在精神疾病領(lǐng)域，至今尚未見色胺類生物堿單體對抗HBV、抗HCV的作用及用于治療乙肝、丙肝的報導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類苯并雜環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供制備該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物在制備預(yù)防和/或治療病毒性感染，特別是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的藥物中的用途。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種預(yù)防和/或治療病毒性感染，特別是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的藥物組合物。

在本發(fā)明的第一個方面，本發(fā)明提供了如通式I所示的苯并雜環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物：

X為N或C；

n=1-10；