[發(fā)明專利]一種丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物及其藥物組合物、醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310422876.0
• 申請(qǐng)日: 2013-09-13
• 公開（公告）號(hào): CN103467383A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭代銀;方國(guó)民;陳衛(wèi)東;張先文;李家明;桂雙英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海海虹實(shí)業(yè)（集團(tuán)）巢湖今辰藥業(yè)有限公司;安徽中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D233/56
• 分類號(hào): C07D233/56;A61K31/4174;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 安徽匯樸律師事務(wù)所 34116
• 代理人: 方榮肖

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種丹皮酚-奧扎格雷偶聯(lián)物，以及含有它們的藥物組合物。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，隨著社會(huì)人口的老齡化，發(fā)病率日益上升。

血栓栓塞是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要因素之一，冠狀動(dòng)脈疾病及其相應(yīng)的缺血并發(fā)癥可引起多種臨床綜合征，如中風(fēng)、心肌梗塞或外周動(dòng)脈疾病，主要病因就是在動(dòng)脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴(yán)重缺血。以冠狀動(dòng)脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國(guó)也有很高的發(fā)病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病領(lǐng)域當(dāng)今最為熱門的研究課題之一。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成、抗血小板聚集藥物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的藥物。因此在治療血栓栓塞性疾病中發(fā)揮重要作用。血栓烷素（TXA2）是花生四烯酸代謝過程中生成的具有很強(qiáng)生理活性的產(chǎn)物。TXA2對(duì)血管張力具有調(diào)節(jié)作用，可使血管、支氣管和平滑肌收縮，具有強(qiáng)烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。臨床研究結(jié)果表明，血多心血管疾病的發(fā)生與TXA2的過多生成有關(guān)。

奧扎格雷為特異性的TXA2合成酶抑制劑，其作用部位是血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞。藥理研究表明，本品能強(qiáng)效抑制TXA2合成酶活性，從而抑制血小板聚集，達(dá)到抑制腦血栓形成和治療腦梗塞的作用。臨床上主要用于急性腦梗死、冠心病和心絞痛的治療。但藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，人體靜脈滴注后，本品血藥濃度-時(shí)間曲線符合雙室模型，血漿半衰期很短（t1/2(β)＝0.764h），血藥濃度盡可測(cè)到停藥后3h，停藥24h后，幾乎全部藥物經(jīng)尿排出體外。由于奧扎格雷鈉注射液給藥后藥物從血中消除非常迅速，因此本品臨床上只能采用連續(xù)靜脈滴注給藥，造成患者用藥順應(yīng)性差，另外本品水溶液不穩(wěn)定，遇光易分解，使其臨床應(yīng)用進(jìn)一步受到限制。

我國(guó)中藥資源豐富，從傳統(tǒng)的活血化瘀中藥中篩選具有抑制血小板聚集作用的成分作為先導(dǎo)化合物，利用現(xiàn)代藥物化學(xué)研究原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)，從而篩選出療效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)的治療血栓栓塞性疾病的藥物具有重要的理論意義和臨床用價(jià)值。

天然產(chǎn)物丹皮酚為中藥中的有效成分，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗菌、消炎、解痙、降壓等作用。近年來，隨著對(duì)傳統(tǒng)中藥新用途的開發(fā)，發(fā)現(xiàn)丹皮酚對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用不僅表現(xiàn)在對(duì)心臟肌力、頻率以及血壓的調(diào)解上，而且還表現(xiàn)在通過抑制血小板聚集和抗脂質(zhì)過氧化物對(duì)血管內(nèi)膜的損傷而達(dá)到的扛血栓形成和抗動(dòng)脈粥樣硬化。丹皮酚的抗血小板聚集作用是通過抑制環(huán)氧化酶反應(yīng)，是血栓素A2的合成減少來實(shí)現(xiàn)的。丹皮酚表現(xiàn)在降低全血表觀粘度，使紅細(xì)胞壓積降低，同時(shí)降低紅細(xì)胞聚集性和血小板粘附性，使紅細(xì)胞的變型能力顯著增強(qiáng)。

為尋找更好的抗血小板聚集作用的藥物，本發(fā)明以丹皮酚與奧扎格雷進(jìn)行拼合，設(shè)計(jì)合成了本發(fā)明的丹皮酚-奧扎格雷偶聯(lián)物。本發(fā)明的丹皮酚-奧扎格雷偶聯(lián)物具有很好的穩(wěn)定性、半衰期較長(zhǎng)，生物利用度高、療效更好等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供一種可用于治療由血小板聚集引起的心腦血管疾病丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物的藥物組合物、醫(yī)藥用途。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明還提供上述丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物在用于制備預(yù)防或治療血小板聚集引起的心腦血管疾病的藥物的用途。

優(yōu)選地，心腦血管疾病為血栓性心、腦的缺血或梗死。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有上述化合物（即上述丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物）或其藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等藥學(xué)上可接受的藥用輔料。本發(fā)明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有預(yù)防或治療血小板聚集引起的心腦血管疾病的作用，特別是能治療血栓性心、腦的缺血或梗死等疾病。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

本發(fā)明的化合物——丹皮酚與奧扎格雷偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)式如下：