[發(fā)明專利]復(fù)合型中空微球超聲造影劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310421935.2
• 申請(qǐng)日: 2013-09-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104436235A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都市綠科華通科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K49/22
• 分類號(hào): A61K49/22
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)療檢測(cè)用造影劑，尤其涉及一種具有磁性功能的多層有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)的納米微球，屬于醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

近年來(lái)，分子影像技術(shù)由于其能夠?yàn)榛铙w組織的疾病診斷和監(jiān)控提供重要的信息而得到廣泛的關(guān)注（Campbell?R.?E.,?Chang?C.?J.?Curr?Opin?Chem?Biol,?2010,?14(1):1-2.）。在眾多成像模式中，超聲成像作為一種無(wú)創(chuàng)傷的生物醫(yī)學(xué)成像模式，由于其具有成像和診斷安全及時(shí)、價(jià)格低廉、輕便快捷、運(yùn)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)而具有重要的研究?jī)r(jià)值。然而不同生物組織之間回波信號(hào)的不同常常會(huì)妨礙診斷的準(zhǔn)確性，為了更好地得到特定組織的準(zhǔn)確信息，人們通常采用加入超聲成像造影劑的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)（R.?Díaz-López,?Tsapisa?N.,?Libong?D.,?et?al.?Biomaterials,?2009,?30(8):1462-1472.）。?

通常所用的造影劑主要為微泡，其外殼為糖類、蛋白質(zhì)等兩親性小分子或多聚物構(gòu)成，內(nèi)部填充C₃F₈、SF₆等氣體形成囊泡(Ferrara?K.?W.,?Borden?M.?A.,?Zhang?H.?Acc?Chem?Res,?2009,?42(7):881-892.)。這些造影劑可以改變或者增強(qiáng)超聲回波信號(hào)以及提供更好的表面或者組織信息。然而由于拉普拉斯壓力、血壓、氧化新陳代謝以及超聲波的作用，這些氣體微泡在注入血液中幾秒鐘之后就被溶解和破裂，且粒徑難以控制(Schutt?E.?G.,?Klein?D.?H.,?Mattrey?R.?M.,?et?al.?Angew?Chem?Int?Ed,?2003,?42(28):3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機(jī)械穩(wěn)定性，且具有較大的空腔，在造影模式下可以產(chǎn)生較強(qiáng)回波信號(hào)，可解決上述問(wèn)題。Hall等(Lin?P.?L.,?Eckersley?R.?J.,?Elizabeth?A.?H.?Adv?Mater,?2009,?21(38-39):3949-3952.)以PE球?yàn)槟０澹镁巯┍猁}酸鹽(PAH)?改變表面電荷制備了粒徑為2.8μm的空心微球，殼層厚度小于30nm，并研究了其在不同機(jī)械指數(shù)條件下的超聲成像效果。線性超聲成像(?B-model)?結(jié)果顯示，這種中空SiO₂小球在水環(huán)境下具有很強(qiáng)的超聲信號(hào)。然而這類方法仍具有一定的局限，如中空SiO₂小球的尺寸太大，并沒(méi)有達(dá)到納米級(jí)結(jié)構(gòu)，難于用于活體成像，且未進(jìn)行官能團(tuán)修飾難以進(jìn)行進(jìn)一步連接。因此，目前臨床中使用的造影劑還不能同時(shí)兼顧良好生物相容性、機(jī)械穩(wěn)定性、靶向性能、納米結(jié)構(gòu)、可進(jìn)行官能團(tuán)修飾等要求。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)以上問(wèn)題，提供一種復(fù)合型中空微球超聲造影劑，其是一種多層有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)磁性納米微球，具有中空型無(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層復(fù)合結(jié)構(gòu)：?

位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣；

中間層為高分子層，為聚丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；

空腔與中間層之間為?-Fe₂O₃磁性納米粒子，通過(guò)配位鍵或離子鍵沉積于高分子層內(nèi)表面；

外層為有介孔的二氧化硅納米粒子，通過(guò)氫鍵作用吸附與高分子層外部。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：?

1）核/殼聚合物微球雙層納米微球的制備

該微球是基于一種核/殼聚合物微球雙層納米微球而制備的。首先利用乙烯與丙烯酸進(jìn)行共聚得到單分散納米微球，其為以下化學(xué)式所示結(jié)構(gòu)：

其中x為5~50的整數(shù)；

y為0~15的整數(shù)；

2）制備雙層納米微球外層交聯(lián)結(jié)構(gòu)

然后將上述單分散納米微球與聚丙烯酸、二乙烯基苯，通過(guò)溶液自由基共聚方法，得到微球外層結(jié)構(gòu)，其為以下化學(xué)式所示結(jié)構(gòu)：

其中n為0~50的整數(shù)

3）通過(guò)“自分散”聚合反應(yīng)制備核/殼聚合物微球雙層納米微球

利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產(chǎn)生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結(jié)構(gòu)。其相互作用化學(xué)式如下所示：

??

4）空心高分子-二氧化硅納米微球的制備