[發(fā)明專(zhuān)利]苯并吡喃化合物的制備方法和抗肺纖維化的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310419778.1
• 申請(qǐng)日: 2013-09-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103508993A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐岷涓;徐俊;張志剛;王亞輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D311/58
• 分類(lèi)號(hào): C07D311/58;A61K31/353;A61P11/00;C12P17/06;C12R1/465
• 代理公司: 上海漢聲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31236
• 代理人: 牛山;陳少凌

1.一種苯并吡喃化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式(Ⅰ)所示：

其中，R1選自氫、C1～C4烷基、各種氨基酸去掉氨基部分后余下的基團(tuán)中的一種，R2選自氫、C1～C4烷基、各種氨基酸去掉氨基部分后余下的基團(tuán)中的一種，R3選自氫、C1～C4烷基中的一種，n為1～4中任一整數(shù)。

2.如權(quán)利要求1所述的苯并吡喃化合物，其特征在于，R1選自氫或者甲基，R2選自氫或者甲基，R3選自氫或者甲基，n＝1或2。

3.如權(quán)利要求2所述的苯并吡喃化合物，其特征在于，所述苯并吡喃化合物的結(jié)構(gòu)式如下式(Ⅱ)所示：

4.一種如權(quán)利要求1、2或3所述的苯并吡喃化合物的制備方法，其特征在于，廈門(mén)鏈霉菌(Streptomyces?xiamenensis)CGMCC?No.5675的發(fā)酵液經(jīng)提取，分離，純化，制得所述苯并吡喃化合物。

5.如權(quán)利要求4所述的苯并吡喃化合物的制備方法，其特征在于，所述方法具體包括如下步驟：

A、所述廈門(mén)鏈霉菌(Streptomyces?xiamenensis)CGMCC?No.5675進(jìn)行液體發(fā)酵培養(yǎng)，發(fā)酵液經(jīng)提取，濃縮，得總提物；

B、以氯仿-甲醇為洗脫劑，所述總提物經(jīng)硅膠柱層析梯度洗脫；所述梯度洗脫采用的氯仿與甲醇的體積比依次為100∶1、70∶1、60∶1、50∶1、30∶1、15∶1、10∶1、5∶1、2∶1、1∶1；流速為15秒/滴，每個(gè)洗脫流份分別接收200毫升；

C、以甲醇為洗脫劑，將所述步驟B中氯仿與甲醇的體積比為15∶1時(shí)洗脫得到的組分凝膠柱層析分離，流速為70～90秒/滴，純化，即得所述苯并吡喃化合物。

6.如權(quán)利要求5所述的苯并吡喃化合物的制備方法，其特征在于，步驟C還包括：將所述氯仿與甲醇的體積比為15∶1的洗脫組分的相鄰組分進(jìn)行高效液相色譜分析，以所述苯并吡喃化合物在206nm，260nm的紫外吸收為準(zhǔn)，合并具有相同吸收的組分；合并后的組分繼續(xù)純化，即得所述苯并吡喃化合物。

7.如權(quán)利要求5或6所述的苯并吡喃化合物的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述提取具體為：發(fā)酵液離心后上清液用乙酸乙酯萃取，殘?jiān)玫润w積的混合溶劑提取，合并所述上清液的萃取液和殘?jiān)奶崛∫海纯桑凰龌旌先軇┦求w積比為80∶15∶5的乙酸乙酯、甲醇、甲酸的混合物。

8.如權(quán)利要求5或6所述的苯并吡喃化合物的制備方法，其特征在于，步驟C中，所述純化具體為：將洗脫下來(lái)的組分收集，用高效液相進(jìn)行純化，以乙腈/水溶液為流動(dòng)相，洗脫梯度為乙腈與水的體積比在35分鐘內(nèi)由45∶55變成55∶45。

9.一種如權(quán)利要求1、2或3所述的苯并吡喃化合物在制備抗肺纖維化藥物中的用途。

10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述抗肺纖維化藥物用于治療急性呼吸窘迫綜合征、急性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化慢性型的急性惡化癥。

11.一種抗肺纖維化藥物組合物，其中含有如權(quán)利要求1、2或3所述的苯并吡喃化合物，或者其藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽，或者溶劑化合物作為有效成分。