[發(fā)明專利]一類四氮唑羧酸類化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310418260.6
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103467408A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭章華
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61K31/41;A61P3/10;A61P9/00;A61P3/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對糖尿病有治療作用的一類含四氮唑羧酸骨架的過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)激動劑，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。

背景技術(shù)

糖尿病是患者控制血糖能力受損的疾病，患者已經(jīng)不同程度地喪失了對胰島素作用做出適當(dāng)反應(yīng)的能力。糖尿病中大部分是II型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)，約占80％-90％，研究發(fā)現(xiàn)，外周組織(包括骨骼肌、肝臟和脂肪組織等)的胰島素抵抗在II型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用。目前已經(jīng)引入了一類使患者對自身胰島素恢復(fù)敏感的一類藥物，即胰島素致敏劑，以使胰島素和甘油三酯恢復(fù)到正常。在研亢糖尿病的治療中過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPARs)成為理想的靶標(biāo)，它是核受體超家族成員之一，能同時調(diào)控多種基因表達(dá)，參與了脂肪細(xì)胞分化、脂類代謝調(diào)節(jié)和增加胰島素敏感性等生理過程。PPAR家族有三種類型：PPARα、PPARβ(也叫PPARδ)和PPARγ。PPARα涉及刺激脂肪酸的β-氧化，還涉及控制HDL膽固醇水平，在肝臟脂類代謝中發(fā)揮著重要作用，而PPARγ受體涉及脂肪細(xì)胞分化程序得激活，能改善胰島素抵抗和提高胰島素敏感性(楊俊，鄒秀蘭，PPARα/γ雙重激動機(jī)與2型糖尿病，醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(16)：2492-2496)。PPARγ被認(rèn)為是格列酮類胰島素致敏劑的主要分子靶標(biāo)，盡管格列酮類化合物是治療II型糖尿病的有效藥物，但是該類化合物的副作用非常明顯，例如嚴(yán)重的肝臟毒型、體重增加和貧血，這主要是格列酮類是PPARγ的主要或完全激動劑(N·阿杰，D·羅徹，S·伊馮，CN101098865A)。因此，PPARα和PPARγ的雙重激動劑就能減輕甚至消除格列酮類PPARγ激動劑的副作用，除了使血糖和胰島素正常化之外，還具有降低血脂和抑制心血管并發(fā)癥的作用。

本發(fā)明公開了一類四氮唑羧酸類化合物作為PPARα和PPARγ的雙重激動劑，這些抑制劑可以用于制備治療糖尿病的藥物，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，R選自NR¹R²，其中R¹、R²獨(dú)立選自C1-C5的烷基和C3-C5的環(huán)烷基。

優(yōu)選的本發(fā)明具有通式I的化合物如下所示：

本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成：

化合物A與B在無機(jī)堿存在下反應(yīng)，得到化合物C；化合物C用PB_r3處理得到化合物D，D與E在堿存在下反應(yīng)得到化合物I。

本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機(jī)堿，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉，或有機(jī)堿，例如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺等所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括但不限于甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、叔丁酯等藥學(xué)上可接受的酯。

本發(fā)明所述通式I化合物具有PPARα和PPARγ的雙重激動作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物并能減輕體重增加和抑制心血管并發(fā)癥疾病。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體內(nèi)降血糖和降血液膽固醇和甘油三酯模型來驗(yàn)證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在20mg-400mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。

具體實(shí)施方式