[發明專利]氧化苦參堿生物粘附緩釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310418058.3
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN103565779A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 尹莉芳;朱盼盼;趙存婕;張陸勇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/4375;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：本發明屬于生物醫藥領域，涉及氧化苦參堿的生物粘附緩釋制劑及其制備方法，該制劑用于治療乙型病毒性肝炎。

背景技術：肝炎在我國是高發病種，在法定報告傳染病中，病毒性肝炎居于首位，10％人口為乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者；而腫瘤更是一種危害人類健康的常見病和多發病，其造成的死亡率在所有疾病中處于第二位。對于乙肝和腫瘤等的治療，多以藥物治療為主，我國對該類藥物的研制和生產都有很大的發展，其中從中草藥中尋找有效成分是一種重要且有效的途徑。從豆科植物苦豆子、苦參等植物中提取出來的生物堿類藥物苦參素目前是治療乙肝的“一線”藥物。

氧化苦參堿(OMT)是苦豆子、苦參、廣豆根等豆科槐屬植物中生物堿的主要成分。OMT分子中的氧原子是通過半極性配位鍵與氮原子共享一對電子的，具有與生物堿鹽相似的性質，故易溶于水，難溶于乙醚，經研究證實，具有抗炎抗病毒、抗肝纖維化、保肝降酶、抗癌及升高白細胞和抗心率失常以及腫瘤放療、化療而引起的白細胞降低及其他原因引起的白細胞減少。

目前市場上主要是OMT的注射劑和OMT膠囊，其均屬于迅速釋藥劑型。OMT膠囊雖然減輕了患者注射用藥的痛苦及不便并降低了毒副作用，但是由于OMT被人體快速吸收并消除，半衰期短，而乙型肝炎、腫瘤患者往往需長期用藥，為了保持相對恒定的血藥濃度，普通制劑需要每日3次服藥，對患者用藥較為不便，且血藥濃度起伏較大，副作用較大。

氧化苦參堿在胃及小腸前段的吸收較好，但在胃腸道下段會被代謝成與其藥理活性和治療作用有差異的苦參堿，因此，為了延長藥物制劑在胃腸道的滯留時間，減少藥物的代謝，提高生物利用度，設計了氧化苦參堿生物粘附緩釋制劑。

本發明利用胃腸道生物粘附給藥系統，延長藥物在特定部位作用時間。Beagle犬體內藥動學試驗結果證明將氧化苦參堿制成生物粘附緩釋制劑后，延長了藥物在腸道的滯留時間。同時藥物在體內的代謝明顯減少，主要以氧化苦參堿原藥的形式吸收，提高了藥物的生物利用度。

發明內容：本發明的目的是提供一種氧化苦參堿生物粘附緩釋制劑及其制備方法。

本發明提供了一種每日服用2次的氧化苦參堿生物粘附緩釋制劑，該制劑制

備方法如下：

(a)含有氧化苦參堿30mg于組合物中，所述組合物選自：

(1)至少一種活性成分，所述的氧化苦參堿占所述劑型的25～30重量％；

(2)至少一種骨架材料；

(3)至少一種惰性稀釋劑；

(4)至少一種粘附材料；

(b)采用粉末直接壓片工藝使所述組合物成型并裝入膠囊中。

本發明中惰性稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素中的一種或幾種。

本發明中粘附材料可以使片劑粘附在胃腸道中，其特征在于選自HPMC、CMC-Na、卡波姆中的一種或幾種。

本發明中骨架材料可以延緩藥物的釋放，其特征在于選自黃原膠、卡波姆、PVPK90中的一種或幾種。

本發明中潤滑劑可以改善壓片過程中顆粒的流動性及片芯的外觀，其特征在于選自滑石粉，硬脂酸鎂。

本發明可以改善氧化苦參堿的苦味，其特征在于將多個緩釋小片裝入膠囊。

本發明中制備方法，其特征在于原、輔料干燥后過100目篩，按處方量將氧化苦參堿、粘附材料、稀釋劑等按等量遞加法混合，過60目篩混勻后加入潤滑劑，混勻，用5mm圓形淺凹沖頭壓片，然后將緩釋小片裝入膠囊。

本發明的一個目的提供了一種從實質上改進乙型病毒性肝炎療效及質量的方法。

本發明的另一目的是提供了一種能從實質上改進乙型病毒性肝炎療效及質量的配方。

本發明的另一個目的是減少藥物在體內的代謝，提高藥物的生物利用度。

本發明的另一目的是減少病人服藥次數，降低毒副作用、提高患者順應性。

上述目的及其他目的可憑借本發明得以實現，本發明涉及固體緩釋口服劑型，該劑型包括30mg氧化苦參堿，其中劑型的體外釋放率(采用藍法在100rpm下于900ml0.1mol／L鹽酸溶液中37℃下測定)1小時后釋放的氧化苦參堿為20％～40％，2小時后釋放了40％～60％，8小時釋放75％以上。

附圖說明：

圖1為實施例1和實施例2氧化苦參堿生物粘附緩釋制劑在pH1.2鹽酸溶液中釋放曲線比較(n=6)

圖2為實施例1和實施例3氧化苦參堿生物粘附緩釋制劑在pH1.2鹽酸溶液中釋放曲線比較(n=6)

圖3為受試制劑和參比制劑中氧化苦參堿在Beagle犬體內的平均血藥濃度-時間曲線(n=4)