[發(fā)明專利]坎格雷洛二水化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310417294.3
• 申請(qǐng)日: 2013-09-13
• 公開（公告）號(hào): CN104447928A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔;李軒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/20
• 分類號(hào): C07H19/20;C07H1/06;A61K31/7076;A61K9/19;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及坎格雷洛二水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種化合物的組合物治療心腦血管系統(tǒng)疾病的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血管疾病是一種全身性疾病，因血栓發(fā)生部位的不同使得臨床表現(xiàn)不同，一處血管發(fā)生血管事件，意味著其他血管發(fā)生血管事件的危險(xiǎn)性增加。血管事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。

動(dòng)脈粥樣硬化是一系列的病理生理過程，學(xué)齡前兒童即可以出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變，即脂質(zhì)條紋，隨著年齡增長和危險(xiǎn)因素的作用逐漸形成斑塊，斑塊越來越大，早期可以沒有任何臨床表現(xiàn)，當(dāng)血管狹窄到一定程度就會(huì)出現(xiàn)缺血癥狀，在心臟可以表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛，下肢表現(xiàn)為間歇跛行；如果斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生了破裂，就會(huì)在破裂的基礎(chǔ)上形成血栓，導(dǎo)致急性血管事件，如腦梗死和心肌梗死，甚至發(fā)生血管性死亡。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，由動(dòng)脈粥樣血栓形成導(dǎo)致的死亡占人群總死亡的28.7%，主要死于冠狀動(dòng)脈事件和腦動(dòng)脈事件，其次為其他外周動(dòng)脈疾病，也可有兩處、甚至三處血管病變共存。動(dòng)脈粥樣硬化病理生理首要啟動(dòng)環(huán)節(jié)是血小板激活，因此抗血小板治療對(duì)于預(yù)防血管事件至關(guān)重要。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）新公布的“抗血小板制劑應(yīng)用專家共識(shí)”報(bào)告指出，抗血小板長期治療能夠降低血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)25%，并推薦使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等藥物。

阿司匹林可致長時(shí)間血小板功能低下，出血時(shí)間延長，這主要?dú)w結(jié)于阿司匹林失活血小板花生四烯代謝中的關(guān)建酶，PGH合成酶，打斷PGH2（TXA的前體）的合成，阿司匹林作為抗血栓藥物在臨床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3個(gè)方面：抑制前列腺素合成酶，從而減少PGH2與TXA2的合成；抑制環(huán)氧化酶21（COX21）；抗炎癥作用。2004年6月，美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）聯(lián)合發(fā)布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治療新指南，在該指南中，對(duì)STEMI不同處理階段阿司匹林的合理應(yīng)用作出明確描述。

氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的藥物，其機(jī)理是使ADP受體P2Y12發(fā)生不可逆改變而選擇性抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。一般認(rèn)為氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益處與阿司匹林相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且權(quán)威人士尚未提出它較阿司匹林更好的依據(jù)。對(duì)低劑量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脈腦血管或外周血管疾病患者的適宜替代藥物。

三氟柳，一種新型抗血栓藥物，在預(yù)防和治療血栓性疾病及并發(fā)癥上比阿司匹林具特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時(shí)拮抗環(huán)氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力強(qiáng)，但在治療劑量時(shí)對(duì)前列環(huán)素生物合成的影響很小，出血的危險(xiǎn)性也很小。研究表明，三氟柳與阿司匹林在預(yù)防周圍動(dòng)脈硬化閉塞性疾病患者嚴(yán)重心血管事件方面無差別，但其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林組。

坎格雷洛是一種P2Y12受體阻滯劑，P2Y12為一種血小板ADP受體亞基。坎格雷洛通過與P2Y12結(jié)合而抑制血小板聚集。

坎格雷洛為第一個(gè)注射給藥的血小板抑制劑，其半衰期短，在體內(nèi)不經(jīng)代謝進(jìn)入體內(nèi)能迅速發(fā)揮藥效作用，起效較既往口服藥品快，且為注射劑，生物利用度高，尤其適合急性冠狀動(dòng)脈綜合征及預(yù)防PCI術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈類疾病。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，坎格雷洛可減少ACS患者血液中血小板-白細(xì)胞反應(yīng)，II期試驗(yàn)顯示其抗血小板聚集作用強(qiáng)于氯吡格雷，且具有良好的安全性。另外，坎格雷洛的抗血小板聚集效果與糖蛋白pII/IIIa受體拮抗劑相當(dāng)，能更好的控制出血時(shí)間，還可增強(qiáng)組織纖維蛋白溶酶原活化劑（t-PA）的纖溶效果。與阿司匹林不同的是，坎格雷洛還能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上血小板血栓的形成。

坎格雷洛在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢(shì)，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，坎格雷洛制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高和有一定的吸濕增重等問題。

本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的坎格雷洛二水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種坎格雷洛二水合物的晶體。

本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了這種坎格雷洛二水合物晶體的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含該坎格雷洛二水合物晶體的藥物組合物。

本發(fā)明還公開了該坎格雷洛二水合物晶體在制備治療應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明提供了一種坎格雷洛二水合物（式Ⅰ所示），

（式I）