[發明專利]降低注射用乳劑中甲氧基苯胺值的方法

無效

• 申請號: 201310415970.3
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN103462890A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 祖慶慶;葉芳;李繼仁
• 申請（專利權）人: 華仁藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61P3/02
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;郭元杰

技術領域

本發明涉及一種注射乳劑工藝研究領域，特別是涉及一種降低注射用乳劑中甲氧基苯胺值的方法。

背景技術

脂肪乳注射液能為需要接受靜脈營養的病人提供能量來源和必需脂肪酸，用于需要接受胃腸外營養和/或必需脂肪酸缺乏的患者，是一種能量補充藥。本品是靜脈營養的組成部分之一，為機體提供能量和必需脂肪酸，用于胃腸外營養補充能量及必需脂肪酸，預防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥，也為經口服途徑不能維持和恢復正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。30%脂肪乳注射液更適合輸液量受限制和能量需求高度增加的病人。卵磷脂可輔助治療動脈粥樣硬化，脂肪肝，以及小兒濕疹，神經衰弱癥。在藥用輔料中作增溶劑、乳化劑及油脂類的抗氧化劑。適用因消化道疾患吸收障礙、新生嬰兒、早產嬰兒、手術前后、腫瘤、長期昏迷等不能進食或大面積燒傷等各種需要補充脂肪營養的病人。

然而，目前的乳劑生產過程中，由于原料大豆油、中鏈油在高溫高壓的均質過程中，原料油氧化產生較高的甲氧基苯胺（p-Anisidine），遠遠超過國家藥典規定甲氧基苯胺值2.00%的標準。較高的甲氧基苯胺不僅影響乳劑的品質，且其主要作用于中樞神經系統，具有麻醉作用，對心、肝、腎均有損害。

發明內容

基于此，本發明的目的是提供一種降低注射用乳劑中甲氧基苯胺值的方法。

解決上述技術問題的具體技術方案如下：

一種降低注射用乳劑中甲氧基苯胺值的方法，包括清洗，所述清洗為：注射用乳劑均質前用依地酸鈣鈉溶液清洗均質機，所述依地酸鈣鈉溶液的濃度為2-8ppm。

在其中一些實施例中，所述依地酸鈣鈉溶液的濃度為3-5ppm。

在其中一些實施例中，所述依地酸鈣鈉溶液的濃度為4ppm。

在其中一些實施例中，所述清洗為：依次采用熱水、堿性溶液、熱水、依地酸鈣鈉溶液和熱水清洗均質機的加壓腔道。采用熱水-堿性溶液-熱水主要目的在于去除均質機內部腔道的油脂等其他物質。

在其中一些實施例中，所述熱水、堿性溶液和依地酸鈣鈉溶液的溫度為40-80℃。

在其中一些實施例中，所述堿性溶液為質量分數為1-2.5%的NaOH溶液。

本發明一種降低注射用乳劑中甲氧基苯胺值的方法具有以下優點和有益效果：

（1）本發明通過大量的實驗和長期的研究，得出：高溫高壓的均質過程是生成甲氧基苯胺值的重要環節，而在該過程中，金屬離子是甲氧基苯胺值的重要影響因素。本發明通過在注射乳劑均質前，用濃度為2-8ppm的依地酸鈣鈉溶液清洗均質機，以螯合高壓均質機的加壓腔道中的金屬離子，而無需直接在注射用乳劑中加入金屬離子螯合劑，從而避免了靜脈注射液金屬離子螯合劑（例：EDTA）含量超標，違反國家關于靜脈注射液中輔料使用的規定的問題，也無需加入抗氧化劑即可實現抗氧化，同時實現了顯著降低甲氧基苯胺值的目的。

（2）本發明所述制備方法簡單易行，不僅提高了注射用乳劑的品質，還大大提高了患者用藥的安全性。

具體實施方式

以下將結合具體實施例對本發明做進一步說明。

下述實施例中所述高壓均質機為型號：APV-2000的德國APV高壓均質機；

所述94%依地酸鈣鈉（Ethylenediamine-tetraacetic?acid,dicalcium?salt），購自美國sigma公司；

以中/長鏈脂肪乳注射液為注射用乳劑試驗品種。

下述實施例中所述注射用乳劑的半成品指：均質前的注射用乳劑；注射用乳劑的成品指：經清洗后的均質機均質的注射用乳劑。

下述甲氧基苯胺值的測定方法為：

精密量取本品10ml，置250ml圓底燒瓶中，加入無水乙醇20ml，于60℃水浴真空旋轉蒸發除去水份。自“加入無水乙醇20ml”起，依法重復操作三次除盡水分。殘渣加20%異丙醇的異辛烷溶液溶解并移至25ml量瓶中，加上述溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。取供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IV?A），在350nm的波長處，以20%異丙醇的異辛烷溶液作空白，測得的吸光度為A_o。精密量取供試品溶液5ml至具塞試管中，再精密加入0.25%4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（臨用新配）1ml，加塞，振搖，避光放置10～30分鐘（不超過30分鐘）；另精密量取20％異丙醇的異辛烷溶液5ml代替供試品溶液，同法操作，制成試劑空白溶液。以試劑空白溶液作空白，在350nm波長處測得的吸光度為A。按下式計算，甲氧基苯胺值不得過2.2。