[發明專利]醉茄內酯類化合物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用

無效

• 申請號: 201310415520.4
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN103432144A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 沈濤;張唐娜;任冬梅
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P35/00;A61P25/28;A23L1/29
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術領域

本發明涉及醉茄內酯類（withanolides）化合物的新用途，尤其涉及這類化合物和含有這類化合物的茄科植物提取物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用。

背景技術

隨著社會的發展，人類生活水平的提高和醫療條件的改善，人類壽命得到了顯著的延長，但同時，惡性腫瘤、神經退行性疾病的發病率也逐年提高，并嚴重威脅人類健康，給國家和社會帶來沉重的負擔。在尚無有效藥物實現對上述疾病有效治療的前提下，預防疾病的發生成為有效的應對策略。

化學預防（chemoprevention）是指對無癥狀的使用藥物、營養素（包括無機鹽）、生物制劑或其他天然物質作為一級、二級預防為主的措施，提高人群抵抗疾病的能力，以防止某些疾病的發生。研究表明，采用化學預防劑（藥物）（chemopreventive?agents）能明顯的降低某些的疾病的發生率。例如，阿司匹林預防心臟病、腦卒中的發生，他莫昔芬能夠降低乳腺癌的發病率。天然來源的化學成分，例如蘿卜硫素、白藜蘆醇、姜黃素、番茄紅素、大蒜素、肉桂醛，已被證實為有效的化學預防劑（藥物），能夠增強免疫力并降低某些疾病的發病率（Surh,Nature,2003,3,768-780）。

研究證實，核轉錄因子Nrf2（Nuclear?factor-erythroid2-related?factor2）信號通路與化學預防密切相關，是化學預防劑（藥物）作用的靶點。Nrf2是調節細胞氧化還原平衡的重要轉錄因子，通過與抗氧化酶和II相解毒酶啟動子區域抗氧化反應原件（ARE）結合調控細胞氧化還原平衡，其目標基因包括編碼GST、UGT、γGCS、NQO1的II相解毒酶，及GCL、HO-1等內源性抗氧化蛋白。當機體暴露于親電性異物、化學致癌物、內源性氧化劑等損傷機體物質下，Nrf2便會激活抗氧化酶和II相解毒酶清除有害物，保護機體機能（Lau?et?al.,Pharmacol.Res.,2008,58,262-270)。

在氧化應激狀態下，面對內源性和外源性毒物對機體的侵害，利用外源性Nrf2激動劑上調機體Nrf2水平，能夠增強機體自身防御能力，對于預防腫瘤、神經退行性疾病的發生具有重要意義（Magesh?et?al.,Med.Res.Rev.,2012,32,4,687-726）。激活Nrf2信號通路，能夠上調II相解毒酶水平，清除致癌物或降低其毒性，抑制致癌物誘導的DNA損傷、基因突變，從而預防腫瘤的發生。上調Nrf2表達，能夠增加細胞內谷胱甘肽水平，增強抗氧化酶活性，清除細胞內活性氧，抑制細胞脂質過氧化，降低阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病等神經退行性疾病的發病率。

研究證實多種化學預防藥物為Nrf2激動劑，通過激活Nrf2信號通路發揮化學預防作用，包括蘿卜硫素，白藜蘆醇，姜黃素、肉桂醛等化合物。Nrf2被認為是發現化學預防藥物的重要靶點，而Nrf2激動劑也是開發研制化學預防藥物的重要來源（Jeong?et?al,Antioxid.Redox?Signal.,2006,8,99-106）。

醉茄內酯類（withanolides）化合物是一類麥角甾烷型甾體，特征性結構為其22位碳與26位碳，或23位碳與26位碳形成的δ-或γ-內酯環（如下所示）。這類化合物主要存在于茄科植物中，具有抗腫瘤、抗微生物、抗炎、膽堿酯酶抑制、免疫調節等藥理作用（Chen?et?al,Nat.Prod.Rep.,2011,28,705-740）。

4β-羥基睡茄素E（4β-hydroxywithanolide?E）是從茄科酸漿屬植物中分離獲得的甾體化合物，呈白色無定型粉末，分子式為C₂₈H₃₈O₈，分子量為525，易溶于甲醇、乙酸乙酯等有機溶劑中，其結構式如下：

目前，對于醉茄內酯類化合物的研究主要集中于這類化合物較強的抗腫瘤作用。迄今為止，在諸多文獻報道中，未見這類化合物激活Nrf2信號通路的報道，亦未見醉茄內酯類化合物作為化學預防劑（藥物）研發，并用于腫瘤、神經退行性疾病預防和治療的報道。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種醉茄內酯類化合物的新用途——醉茄內酯類化合物和含有這類化合物的茄科植物提取物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用。

本發明是通過以下技術方案實現的：

醉茄內酯類化合物，具有通式I所示的結構式及其光學異構體：