[發明專利]一類色酮類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤與酶抑制劑藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310413815.8
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN103483354A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 漆淑華;鮑潔
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/381;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于生物技術領域，具體涉及一類含硫色酮類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤與酶抑制劑藥物中的應用。

背景技術：

真菌能產生多種多樣具有不同生理活性的代謝產物，如抗腫瘤、抗細菌、抗真菌、抗蟲、酶抑制劑等生物活性。從真菌中尋找活性化合物已經成為天然藥物研發的一個熱點。色酮類化合物作為自然界中普遍存在的一類化合物，不僅結構形式多樣，并且具有多種多樣的生物活性，引起了化學家等的廣泛關注。含硫色酮類化合物較少見，對其研究也較少。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一類具有抗腫瘤與酶抑制劑活性的含硫色酮類化合物。

本發明通過多種柱層析及一維、二維核磁共振波譜，從草酸青霉（Penicillium?oxalicum）SCSGAF?0023CCTCC?NO：M2012507的發酵液中分離得到一類含硫色酮類化合物，這種含硫色酮類化合物具有抑制多種癌癥細胞生長的細胞毒活性，可用于制備抗腫瘤藥物，并且對多種激酶有較好抑制作用，可用于制備酶抑制劑藥物，從而實現了本發明的目的。

本發明的含硫色酮類化合物，其結構如式（Ⅰ）所示：

其中化合物1：C-6為R構型，R₂＝H；

化合物2：C-6為S構型，R₂＝H；

化合物3：C-6為S構型，R₂＝H；

化合物4：C-6為S構型，R₂＝H；

化合物5：C-6為S構型，

化合物6：C-6為S構型，R₂＝H；

化合物7：C-6為S構型，

化合物8：C-6為S構型，

化合物9：C-6為R構型，R₂＝H；

化合物10：C-6為R構型，R₂＝H。

本發明的第二個目的是提供如式（Ⅰ）所示的含硫色酮類化合物的制備方法。

本發明的如式（Ⅰ）所示的含硫色酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）制備草酸青霉（Penicillium?oxalicum）SCSGAF0023CCTCC?NO：M2012507的發酵液；

（2）將步驟(1)得到的發酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶劑萃取，萃取液濃縮得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；

（3）將步驟(2)所述的乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物經過常壓硅膠柱層析，以氯仿-甲醇、氯仿-丙酮、氯仿-乙酸乙酯、石油醚-丙酮或石油醚-乙酸乙酯溶劑系統為洗脫劑，從體積比100:0到0:100進行梯度洗脫，用薄層層析追蹤合并組分，將在薄層層析上能用體積比8:2的氯仿-丙酮溶劑系統展開的組分，經進一步的分離純化，得到化合物oxalicumone?A以及式（I）中的化合物1-3；

（4）將oxalicumone?A溶于無水吡啶中在室溫用4-二甲氨基吡啶作為催化劑，分別與4-硝基苯甲酰氯、3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯、苯甲酰氯反應制備得到式（I）中的化合物4-8；

（5）將化合物1溶于無水吡啶中在室溫分別與(R)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酰氯（(R)-MTPA）和(S)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酰氯（(S)-MTPA）反應制備得到化合物9和10。

步驟（1）中所述的草酸青霉（Penicillium?oxalicum）SCSGAF?0023CCTCC?NO：M2012507的發酵液可以將草酸青霉（Penicillium?oxalicum）SCSGAF?0023?CCTCC?NO：M2012507接種到青霉屬真菌適用的培養基中，在通常的發酵條件下制得。優選的制備方法是將草酸青霉（Penicillium?oxalicum）SCSGAF0023CCTCC?NO：M2012507接種于PDA培養基中，28℃培養3天，得到培養有菌種的平板，然后將平板中菌種接種入PDB培養基中，于室溫靜置培養30天，得到草酸青霉（Penicillium?oxalicum）SCSGAF?0023?CCTCC?NO：M2012507的發酵液，所述的PDA培養基每升含有土豆200g，葡萄糖20g，海鹽30g，瓊脂20g，余量為水，所述的PDB培養基每升含有土豆200g，葡萄糖20g，海鹽30g，余量為水。