[發明專利]具有環丙烷結構S-脯氨酸的吡咯衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310412469.1
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103435536A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 余焓;張俊勇;謝景力
• 申請（專利權）人: 嘉興學院
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;B01J31/02;C07B37/02;C07B53/00;C07C201/12;C07C205/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，尤其涉及一種新型的具有環丙烷結構的S-脯氨酸的吡咯衍生物及其制備方法。

背景技術

有機小分子化合物催化的不對稱反應在過去的十多年中得到迅猛的發展，已成為公認的和有機金屬催化、酶催化具有同等地位的第三類有潛力的不對稱合成方法。然而，已有的有機小分子化合物大都是利用價廉易得的天然產物為手性源，其結構類型有限。在不改變其催化活性的前提下，對其結構的修飾和實現結構多樣性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反應類型較少及催化反應的普適性有限等問題。

Barbas?III等人以硝基丙烯芳基為親電試劑與醛的不對稱Michael加成反應，對脯氨酸衍生物進行催化性能篩選(Org.Lett.，2001，3，3737-3740)。結果表明：S-脯氨酸的吡咯衍生物具有較好的催化活性和對映選擇性，但由于立體位阻小，非對映選擇性較差。

基于上述研究結果，我們設想在吡咯環的鄰位通過并環的方式引入剛性強的手性環丙烷基團，希望增加S-脯氨酸的吡咯衍生物的手性催化劑的剛性和立體位阻來解決不對催化反應中對映選擇性和非對映選擇性較差的問題，以期得到具有高催化活性和廣譜高效立體選擇性的新型催化劑。

1997年，H.Stephen小組首次成功合成出了具有環丙烷結構S-脯氨酸用于研究其血管緊張素轉換酶抑制性能(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1881)，由于環化試劑Me₃SnCH₂成本昂貴，毒性大，且生成對映異構體產物比例低，隨后其開發了基于該化合物的Simmons-Smith環丙烷反應(Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters8(1998)2123-2128)，其合成路線如下所示：

該合成路線中，還原成烯烴產物產率較低，試劑成本較高，對工藝條件要求苛刻，環化過程中，對映異構體選擇性較低(結構A：結構B＝1：4)需要進一步手性制備和拆分，不適宜工業上大規模生產。

借鑒上述合成具有環丙烷結構S-脯氨酸的方法中存在的問題，我們提供了一種新型的具有環丙烷結構S-脯氨酸的吡咯衍生物的合成方法，其工藝合理、操作簡單、成本低廉，不需要進一步手性制備和拆分得到光學純度的對映體產物，對映體結構選擇性較強，是理想的合成具有環丙烷結構S-脯氨酸的吡咯衍生物的方法。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種新型的具有環丙烷結構的S-脯氨酸的吡咯衍生物的手性有機小分子化合物，其工藝合理、操作簡單、成本低廉，不需要進一步進行手性制備和拆分得到光學純度的對映體產物，是理想的合成具有環丙烷結構的S-脯氨酸的吡咯衍生物的手性有機小分子化合物，該具有環丙烷結構的S-脯氨酸的吡咯衍生物作為手性催化劑具有剛性和立體位阻，從而能夠解決不對催化反應中對映選擇性和非對映選擇性較差的問題，具有高催化活性和廣譜高效立體選擇性。

為解決上述技術問題，本發明提供了一種具有環丙烷結構的S-脯氨酸的吡咯衍生物手性有機小分子化合物，其結構式如化學式I所示：

化學式I中，標*碳的手性構型可以是R或者S中的一種；

C-1和C-5的手性必須同時為R或者S中的一種。

為解決上述技術問題，本發明提供了上述化學式表示的具有環丙烷結構的S-脯氨酸的吡咯衍生物的合成方法，其步驟包括：

第一步，以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯進行Simmons-Smith環丙烷反應，獲得對映異構體；

第二步，將第一步獲得的對映異構體進行分別進行酯水解反應；

第三步，將第二步獲得的反應產物分別進行酰胺縮合反應；

第四步，將第三步獲得的反應產物分別進行脫氨基保護反應；

第五步，將第四步獲得的反應產物分別進行還原反應；獲得具有環丙烷結構S-脯氨酸的吡咯衍生物。