[發明專利]1-丁基-2-羥基芳烷哌嗪衍生物及作為抗抑郁劑應用

有效

• 申請號: 200810043821.8
• 申請日: 2008-10-07
• 公開（公告）號: CN101712658A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 李建其;呂娜;金華;翁志潔;鄭永勇
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D295/08
• 分類號: C07D295/08;A61K31/495;A61P25/24
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及一種1—丁基—2—羥基芳烷哌嗪衍生物，以及該衍生物作為廣譜抗抑郁癥 藥物的應用。

背景技術

抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要表現類型，顯著而持久的心境低落為主要特 征的綜合癥。主要表現為情緒低落，言語減少，精神、運動遲緩，甚至企圖自殺等癥狀。 抑郁癥作為一種慢性精神疾病，因治療的療程長，顯效慢，且復發率，致殘率及自殺率 較高，己成為困擾我國醫療衛生事業的一大難題。根據世界衛生組織(WHO)發表的 《世界衛生報告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次 于心臟病的第二大疾病，成為影響人類健康的嚴重問題。

目前，抗抑郁藥物的作用機制尚未完全闡明。有明確療效的藥物基本作用于神經末 梢突觸部位，通過調節突觸間隙神經遞質的水平而發揮治療作用。其病因學的生化研究 表明抑郁癥主要與中樞5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰 膽堿(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)等五種神經遞質相關。

抗抑郁藥可以分為早期的非選擇性抗抑郁藥和新型選擇性再攝取抑制劑兩大類。非 選擇性抗抑郁藥主要包括：單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和三環類抗抑郁藥(TCAs)； 選擇性再攝取抑制劑主要有：選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)、去甲腎 上腺素(NA)再攝取抑制劑(NRIs)、去甲腎上腺素能和特異性5-HT再攝取抑制劑 (NDRIs)、5-HT和NA雙重再攝取抑制劑(SNRIs)、5-HT再吸收促進劑等。

早期的單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥，存在著嚴重的不良反應；隨后的選擇 性NA再攝取抑制劑和選擇性5-HT再攝取抑制劑雖然不良反應較少，但仍存在起效慢、 療效不確切等缺陷，因此，以上的幾類藥物用于治療抑郁癥的效果均不理想。到目前為 止，現有的抗抑郁藥物仍不能滿足臨床治療需要。

1997年美國推出了第一個能同時抑制5—HT和NA再攝取的雙重抑制劑文拉法辛 及2004年上市的度洛西汀，它們較氟西汀等選擇性五羥色胺再攝取抑制劑及瑞波西汀 等去甲腎上腺素再攝取抑制劑具有起效快的特點，對重癥抑郁癥和難治性抑郁癥均有明 顯療效。從文拉法辛開始，開發對5-HT及NA雙重作用途徑、起效快、副作用小、作 用強的新型抗抑郁藥成了研發的重點和重要發展方向。

目前，已有多方研究表示在雙重再攝取抑制劑中加入對多巴胺作用后，對于治療抑 郁癥可取得更好的效果。在雙重再攝取抑制劑基礎上發展起來的5-HT、NA、DA選擇 性三重再攝取抑制劑(也稱“廣譜”抗抑郁劑)目前還處于臨床研究階段。如由DOV Pharmaceutical公司研發的三重再攝取抑制劑DOV-216303處于III期臨床；葛蘭素史克 公司與NeuroSearch公司共同開發的NS-2359目前正處于抗抑郁II期臨床。這些單胺遞 質三重再攝取抗抑郁劑具備療效強、起效迅速等優勢，正成為抗抑郁藥研發領域關注的 重點。

申請人在中國專利ZL02111934.1中公開了一種芳烷醇哌嗪衍生物及其在制備抗 抑郁癥藥物中的應用，其中優選化合物N¹-芐基-N⁴-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基) 羥乙基]哌嗪(IV-19，SIPIyy24，結構式見圖1)對5-HT和NA的再攝取具有雙重抑制 作用，動物體內具有較強的抗抑郁生物活性。但進一步研究發現，其抗抑郁效果還不夠 理想、副作用較大。

隨后，申請人在中國專利ZL200510030354.1中公開了化合物SIPIyy24的光學異 構體及應用，研究表明：其(1S，2R)光學異構體(代號SIPI5286)對三種單胺遞質 5-HT，NA與DA的再攝取都有抑制作用，是新型三重再攝取抗抑郁劑，其抗抑郁活性 和安全性均優于消旋體，更具有作為新型抗抑郁藥的價值。但進一步研究發現，SIPI5286 半衰期短，成藥性不好。

發明內容

本發明需要解決的技術問題之一是公開一種1—丁基—2—羥基芳烷哌嗪衍生物，以 克服現有技術存在的療效差、毒副反應大、起效慢的缺陷，以解決臨床難題和滿足臨床 用藥需求；

本發明需要解決的技術問題之二是公開上述衍生物在制備治療抗抑郁癥藥物中的 應用。

本發明所說的1—丁基—2—羥基芳烷哌嗪衍生物為具有如結構通式(1)所示的化合 物及其光學異構體的游離堿或鹽：