[發明專利]一種固環合成阿托西班的方法

有效

• 申請號: 201310411997.5
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103980350A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 楊東暉;路楊;周亮;沈珂
• 申請（專利權）人: 杭州諾泰制藥技術有限公司
• 主分類號: C07K7/16
• 分類號: C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種固環合成阿托西班的方法，所述方法步驟如下：

步驟1，固相合成線性阿托西班樹脂；

步驟2，將Cys(Trt)上的保護基Trt脫保護；

步驟3，用氧化劑固環得到環肽樹脂；

步驟4，裂解去除樹脂及保護基團得到阿托西班。

2.根據權利要求1?所述的方法，其特征是：

其中，步驟1所述線性阿托西班樹脂，結構如下：

Mpa(Trt)-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-NH-Resin

其中，步驟2所述脫保護是使用試劑A與步驟1合成的線性阿托西班樹脂進行混合反應，反應時間為2小時，反應溫度為25℃；其中試劑A的配制方法如下：將1mL的TFA加入到100mL的DCM中，配制成含1%TFA的DCM溶液；其中，TFA為三氟乙酸,DCM為二氯甲烷；

其中，步驟3所述氧化使用的氧化劑B選自：過氧化尿素溶液，其使用量為100mL，反應時間為2小時，反應溫度為25℃；氧化劑B的配制方法為：將3.80g的過氧化尿素加入到100mL的DMSO（二甲基亞砜）溶液中，溶解配制成含3.8%過氧化尿素的DMSO溶液；

其中，步驟4所述裂解使用的裂解劑C選自：苯甲硫醚和三氟乙酸，反應時間為2小時，反應溫度為25℃；裂解劑C的配制方法為：將35mL的PhSMe（苯甲硫醚）加入665mL的三氟乙酸中，溶解配制體積比為5:95。

3.根據權利要求1?所述的方法，其特征是：氧化劑B為：過氧化尿素與DMSO的溶液。

4.根據權利要求1?所述的方法，其特征是：固相氧化降低了因液相氧化帶來的大量廢液，同時加快了反應時間，屬工藝綠色化改造，提高了總收率。

5.根據權利要求1?所述的方法，其特征是：使用過氧化尿素作為氧化劑氧化的副產物少，純度高于92%和收率高于80%。