[發明專利]山核桃葉總黃酮在TBBPA誘導心臟發育毒性的保護作用

有效

• 申請號: 201310410581.1
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103432194A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 楊蘇文;鄭丙輝;丁志山
• 申請（專利權）人: 中國環境科學研究院;浙江中醫藥大學
• 主分類號: A61K36/52
• 分類號: A61K36/52;A61P9/00;A61P39/06;A61K127/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域：

本發明涉及中藥有效成分在環境污染物致病方面的新應用，尤其是山核桃葉總黃酮在TBBPA誘導毒害方面的保護作用。

背景研究：

近年來，隨著合成材料工業的迅速發展，高分子材料廣泛應用于工業、農業、國防等領域，與人們的生活密切相關。高分子材料在給生活帶來便利的同時也帶來許多安全隱患，比如易燃性，這就迫使人們對各種合成材料提出了阻燃的要求。研究發現，通過添加阻燃劑或者通過化學反應在高分子材料中引入阻燃基團，能有效提高材料的抗燃性。溴代阻燃劑（BFRs）是合成高分子材料的重要助劑之一，其功能是使合成材料具有難燃性、自熄性和消煙性，其工業化生產和應用始于60年代的美國，此后阻燃劑的用量隨著社會的現代化發展而持續增長。

四溴雙酚A（Tetrabromo-bisphenol?A，TBBPA)是目前全球生產量和使用量最大的溴代阻燃劑（BRFs）之一，被廣泛應用于印刷線路板、丙烯腈-苯乙烯-丁二烯共聚物（ABS）、耐沖擊性聚苯乙烯（HIPS）等多種材料的合成中，以提高阻燃性。全球TBBPA年產量已超過170000噸，其中76%在亞洲，我國年產量約為18000噸，約為全球的1/10左右，近些年，它在各種環境介質如沉積物、土壤、水體、大氣及生物體中被檢測到，德國河流水體TBBPA濃度范圍為0.2-20.4ng/L。湖泊是陸源TBBPA等有機污染物重要的富集庫，我國巢湖、青島和珠江三角洲近岸海域的水體、沉積物和魚體中也均已檢出TBBPA的存在。TBBPA在魚類體內檢出含量可高達245ng/g，巢湖沉積物和水體中濃度為分別為21.96-481.80μg/kg和0-4.77μg/L，為全球已有報道的最高值；最新數據顯示，Hongfeng等檢測到珠江三角洲表層沉積物中TBBPA含量為干重0.03-31.6ng/g，且結合在沉積物中的TBBPA含量有上升趨勢。

就生態毒理效應而言，TBBPA對哺乳動物的免疫毒性、細胞和神經毒性、內分泌干擾效應等研究方面已取得一定進展，但對水生生物毒理學的研究開展較少。TBBPA對魚類具有強毒性，同時具有高親脂性、良好熱穩定性及一定溶解性，使其容易通過水環境介質沿食物鏈累積并向上傳遞，最終對魚類及人體具有潛在毒害威脅，考慮到我國水體TBBPA環境暴露水平較高的特點，魚類毒理學的研究日益成為關注的重點。然而，TBBPA對魚類的毒性仍然數據不足，這也正是歐盟未能同時提供TBBPA生態風險評估報告的重要原因。因此當前迫切需要加強TBBPA對魚類等水生動物的毒理學研究，以對其生態風險做出準確和全面的評估。

斑馬魚（Danio?rerio）是常見的暖水性（21-32℃)觀賞魚，鯉科，由于其常年產卵，魚卵易收集，而且小規模飼養技術簡單，20世紀90年代初開始，被用于有機污染物急、慢性毒性的檢測。斑馬魚胚胎發育技術具有材料方便易得、操作簡單、可重復性及可靠性較高等優點，而且與傳統的魚類急性毒性實驗相比，成本低、影響因素少、靈敏度更高、毒性終點觀察項多，并且各個發育階段可直接在顯微鏡下觀察。近幾年，TBBPA對斑馬魚的毒性作用研究逐漸成為一個研究熱點，相關毒性機理方面的研究也同時開展，國內有關TBBPA對斑馬魚甲狀腺分泌干擾作用，及國外有關TBBPA對斑馬魚胚胎發育性別失調，神經毒性分泌等方向引起極大關注。然而至今，分子和基因水平的毒性機理研究較少。

山核桃（Cathay?hickory?cathaensis?sarg）又名“小核桃”，是一種落葉喬木，是我國特有的名優干果和木本油料作物，約有20個種，是國家3級保護的瀕危植物。研究表明，多食干果可以預防心血管疾病的發生。目前國內對山核桃的植物形態分類、栽培、山核桃仁營養價值等的研究較多，但對山核桃的副產品如果殼、葉、外皮等研究報道較少，而到山核桃果仁、外果皮及山核桃葉均具有不同的藥用價值。山核桃果仁中富含不飽和脂肪酸和高級醇，具有潤膚、降低膽固醇和疏通血管等作用。作為一種健腦益腎的優質保健食品，山核桃果仁還具有滋潤、補氣、養血、化痰止咳的功效，其果皮具有抑菌、抗癌等功效。在山核桃葉的藥用功效研究中發現，核桃葉中含有大量的黃酮類化合物、萜類化合物及胡蘿卜素等，其中山核桃葉總黃酮是將山核桃葉進行初步提取分離得到的多種黃酮類物質，山核桃葉總黃酮類化合物的抗氧化作用的研究較多。其中分離所得2’,6’-二羥基-4’-甲氧基查耳酮可抑制平滑肌細胞增殖及遷移引起的血管管腔狹窄，減輕血管炎癥反應，對動脈粥樣硬化性心臟病等心血管疾病的發生具有防治作用。目前關于山核桃葉的活性成分以及其藥理作用報道仍很少，有待于進一步研究。