[發(fā)明專利]葛根素在TBBPA誘導(dǎo)心臟發(fā)育毒性中的保護(hù)作用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310410522.4
• 申請(qǐng)日: 2013-09-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103432113A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊蘇文;鄭丙輝;王圣瑞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)環(huán)境科學(xué)研究院
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P39/02
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及中藥有效成分在環(huán)境污染物所致病害的防護(hù)方面的新應(yīng)用，尤其是涉及葛根素在TBBPA誘導(dǎo)心臟發(fā)育毒性方面的保護(hù)作用。

背景研究：

近年來(lái)，隨著合成材料工業(yè)的迅速發(fā)展，高分子材料廣泛應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國(guó)防等領(lǐng)域，與人們的生活密切相關(guān)。高分子材料在給生活帶來(lái)便利的同時(shí)也帶來(lái)許多安全隱患，比如易燃性，這就迫使人們對(duì)各種合成材料提出了阻燃的要求。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)添加阻燃劑或者通過(guò)化學(xué)反應(yīng)在高分子材料中引入阻燃基團(tuán)，能有效提高材料的抗燃性。溴代阻燃劑（BFRs）是合成高分子材料的重要助劑之一，其功能是使合成材料具有難燃性、自熄性和消煙性，其工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用始于60年代的美國(guó)，此后阻燃劑的用量隨著社會(huì)的現(xiàn)代化發(fā)展而持續(xù)增長(zhǎng)。

四溴雙酚A（Tetrabromo-bisphenol?A，TBBPA)是目前全球生產(chǎn)量和使用量最大的溴代阻燃劑（BRFs）之一，被廣泛應(yīng)用于印刷線路板、丙烯腈-苯乙烯-丁二烯共聚物（ABS）、耐沖擊性聚苯乙烯（HIPS）等多種材料的合成中，以提高阻燃性。全球TBBPA年產(chǎn)量已超過(guò)170000噸，其中76%在亞洲，我國(guó)年產(chǎn)量約為18000噸，約為全球的1/10左右，近些年，它在各種環(huán)境介質(zhì)如沉積物、土壤、水體、大氣及生物體中被檢測(cè)到，德國(guó)河流水體TBBPA濃度范圍為0.2-20.4ng/L。湖泊是陸源TBBPA等有機(jī)污染物重要的富集庫(kù)，我國(guó)巢湖、青島和珠江三角洲近岸海域的水體、沉積物和魚(yú)體中也均已檢出TBBPA的存在。TBBPA在魚(yú)類體內(nèi)檢出含量可高達(dá)245ng/g，巢湖沉積物和水體中濃度為分別為21.96-481.80μg/kg和0-4.77μg/L，為全球已有報(bào)道的最高值；最新數(shù)據(jù)顯示，Hongfeng等檢測(cè)到珠江三角洲表層沉積物中TBBPA含量為干重0.03-31.6ng/g，且結(jié)合在沉積物中的TBBPA含量有上升趨勢(shì)。

就生態(tài)毒理效應(yīng)而言，TBBPA對(duì)哺乳動(dòng)物的免疫毒性、細(xì)胞和神經(jīng)毒性、內(nèi)分泌干擾效應(yīng)等研究方面已取得一定進(jìn)展，但對(duì)水生生物毒理學(xué)的研究開(kāi)展較少。TBBPA對(duì)魚(yú)類具有強(qiáng)毒性，同時(shí)具有高親脂性、良好熱穩(wěn)定性及一定溶解性，使其容易通過(guò)水環(huán)境介質(zhì)沿食物鏈累積并向上傳遞，最終對(duì)魚(yú)類及人體具有潛在毒害威脅，考慮到我國(guó)水體TBBPA環(huán)境暴露水平較高的特點(diǎn)，魚(yú)類毒理學(xué)的研究日益成為關(guān)注的重點(diǎn)。然而，TBBPA對(duì)魚(yú)類的毒性仍然數(shù)據(jù)不足，這也正是歐盟未能同時(shí)提供TBBPA生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的重要原因。因此當(dāng)前迫切需要加強(qiáng)TBBPA對(duì)魚(yú)類等水生動(dòng)物的毒理學(xué)研究，以對(duì)其生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)做出準(zhǔn)確和全面的評(píng)估。

斑馬魚(yú)（Danio?rerio）是常見(jiàn)的暖水性（21-32℃)觀賞魚(yú)，鯉科，由于其常年產(chǎn)卵，魚(yú)卵易收集，而且小規(guī)模飼養(yǎng)技術(shù)簡(jiǎn)單，20世紀(jì)90年代初開(kāi)始，被用于有機(jī)污染物急、慢性毒性的檢測(cè)。斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育技術(shù)具有材料方便易得、操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性及可靠性較高等優(yōu)點(diǎn)，而且與傳統(tǒng)的魚(yú)類急性毒性實(shí)驗(yàn)相比，成本低、影響因素少、靈敏度更高、毒性終點(diǎn)觀察項(xiàng)多，并且各個(gè)發(fā)育階段可直接在顯微鏡下觀察。近幾年，TBBPA對(duì)斑馬魚(yú)的毒性作用研究逐漸成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，相關(guān)毒性機(jī)理方面的研究也同時(shí)開(kāi)展，國(guó)內(nèi)有關(guān)TBBPA對(duì)斑馬魚(yú)甲狀腺分泌干擾作用，及國(guó)外有關(guān)TBBPA對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育性別失調(diào)，神經(jīng)毒性分泌等方向引起極大關(guān)注。然而至今，分子和基因水平的毒性機(jī)理研究較少。

葛根（Radix?puerariae）為豆科植物野葛（Pueraia?lobata(Wild.)Ohwi）的干燥根，在我國(guó)遼寧、河北、河南、江蘇、福建等地均有分布。它是一種藥食同源中藥，具有極高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和藥用價(jià)值，在我國(guó)享有“南葛北參”的美譽(yù)，廣泛用于心絞痛、心肌梗及其他心臟疾病的治療。葛根素（Puerarin）是從葛根中提取的異黃酮化合物類主要有效成分之一，化學(xué)名為4,7-二羥基-8-β-d-葡萄糖基異黃酮，分子式為C₂₁H₂₀O₉，分子量416。葛根素具有降血壓、抗心律失常、保護(hù)血管、改善微循環(huán)、抗凋亡、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心肌缺血、抗過(guò)氧化、抗缺血-再灌注損傷等多種作用。研究表明，葛根素具有多種心血管藥理作用，且安全低毒，但其作用機(jī)制有待深入研究。有學(xué)者提出應(yīng)更多地從分子水平，作用靶點(diǎn)等方面揭示其藥理作用，為臨床拓寬其心血管疾病的治療范圍提供依據(jù)。

目前極少有關(guān)于中藥有效成分對(duì)環(huán)境污染物毒性效應(yīng)的保護(hù)作用研究。本發(fā)明人深入研究了葛根素對(duì)TBBPA誘導(dǎo)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育毒性的保護(hù)作用，一方面有助于探討中藥有效成分的藥用價(jià)值和作用機(jī)理，另一方面也對(duì)日益引起重視的環(huán)境污染物危害防治提供新的思路。