[發明專利]一種硝基油酸及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310410312.5
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103435493A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 費旭;吳文忠
• 申請（專利權）人: 大連醫諾生物有限公司
• 主分類號: C07C205/50
• 分類號: C07C205/50;C07C201/08
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

技術領域

本發明涉及硝基油酸及其衍生物的制備方法，尤其涉及硝基油酸或硝基油酸甲酯的制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術

1986年以來科學家們通過實驗發現一氧化氮（NO）這種高活性并帶有毒性的分子，能使人體血管松弛，對心腦血管疾病有神奇作用，成為細胞傳遞信息和指令的分子這一事實，一舉奠定了NO在近代醫學中的地位，創下了人體能利用氣體分子在細胞間傳遞信息的新觀念。NO在人體的免疫機制中扮演著重要的角色，靠誘發合成酶的運轉，當有炎癥出現時，免疫系統會活化吞噬細胞而產生一氧化氮自由基（^·NO），靠自由基的“毒性”，“以毒攻毒”。^·NO能與超氧自由基（O₂^-）結合，生成過氧化亞硝酸根陰離子（ONOO^-），能殺死病毒和細菌，也能和鐵硫蛋白結合，使病毒和細菌失去活性。通過臨床上對小白鼠的模擬試驗，證實^·NO能起到抑制血管緊張素誘導的高血壓，保護急慢性腎損傷等諸多生理作用及防御、信息傳遞功能。^·NO在臨床醫學領域的應用，促使了一氧化氮緩釋型藥物的研究發展。

硝基化不飽和脂肪酸是一類能夠衍生^·NO的脂肪酸。美國的Paul?R.S.Baker等人通過實驗證實正常人體的血液、尿液、細胞膜及組織中含有所有主要的不飽和脂肪酸及其硝化產物，其中紅細胞中含有約18%的油酸、8%的亞油酸。這一研究也揭示了正常人體內自身機理作用有產生內源性硝基化不飽和脂肪酸的可能性。油酸（十八碳-順式-9-稀酸）作為生物體中含量最豐富的不飽和脂肪酸，普遍存在、化學結構簡單的特點，是合成硝基油酸非常理想的原料。近些年，許多研究人員以油酸和亞油酸的酯類為研究對象，探索硝基油酸在人體內的形成機理，因此研究硝基油酸酯類的合成方法有深遠的科學意義。

硝基油酸（9-或10-硝基-9-順式-油酸，OA-NO₂）是一種能夠衍生^·NO的硝基化不飽和脂肪酸。在生理濃度范圍內，硝化不飽和脂肪酸的作用包含氮氧化物衍生，受體依賴，細胞信息介導。OA-NO₂通過它的強親電子特性而發揮細胞信號轉導作用，調節轉錄因子，從而調節其他炎癥因子的表達，進而抑制炎癥級聯反應。在生理濃度條件下OA-NO₂是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）強有力的配合體，PPAR的活性對OA-NO₂有劑量依賴性，特別是PPAR_γ響應最大，低劑量時就能被顯著活化。因為PPAR_γ依賴型基因表達在脂肪組織的發展中起著重要作用，故OA-NO₂作為PPAR_γ配合體的行動信號是通過評估它對細胞分化的影響來核定的。

親水性的OA-NO₂及其衍生物在水環境下通過釋放出^·NO來發揮生理作用及防御、信息傳遞功能。^·NO作為哺乳動物中普遍存在的細胞之間的信使，它可以調節血流、血栓形成和神經活動。

目前人工合成的硝基油酸及其衍生物主要用于科學研究領域，但隨著人們對硝基化不飽和脂肪酸治療作用的深入進展，硝基油酸及其衍生物將會有廣闊的臨床開發應用前景。因此對于硝基油酸及其衍生物的合成方法研究就顯得十分重要。近年來國外研究主要采用過氧化亞硝基陰離子、亞硝酸鹽、二氧化氮自由基、硝酰陽離子等一氧化氮自由基衍生的氮活性物種來合成硝基化不飽和脂肪酸及其衍生物，但這些方法普遍合成步驟復雜使得產品收率很低，且有毒原料的使用也限制了其在生物領域的應用。

發明內容

針對目前合成硝基油酸使用有毒原料且方法復雜，本發明目的是提出一種“一步法”制備硝基油酸及硝基油酸甲酯，此方法不需使用有毒原料，綠色環保，且方法簡單易行。

本發明的技術方案為如下：

一種硝基油酸及其衍生物的制備方法，所述方法包括如下步驟：

（1）將原料化合物溶于非極性有機溶劑中，得3-5wt%的原料化合物溶液；其中所述原料化合物為油酸或油酸甲酯；

（2）在硫酸水溶液中分批滴加亞硝酸鈉水溶液，常溫攪拌，在空氣存在下收集產生的氣體；

（3）步驟（1）的原料化合物溶液中通入步驟（2）得到的氣體，在室溫下連續通入1-24h后，通入N₂除去溶液中的NO₂,減壓蒸餾得到濃縮產物；