[發(fā)明專利]4-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的制備工藝

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310409513.3
• 申請(qǐng)日: 2013-09-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104418847A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙桂龍;劉鈺強(qiáng);謝亞非;韓書文;魏群超;王玉麗;吳疆;徐為人;湯立達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D409/10
• 分類號(hào): C07D409/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可以用于糖尿病治療的一種脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑，更具體地來(lái)講涉及一種脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑可以工業(yè)化的制備方法。?

背景技術(shù)

本發(fā)明人在CN201310213608.8中公開(kāi)了化合物4-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(結(jié)構(gòu)式如下所示，在此處該化合物標(biāo)記為CD-6)作為Na⁺-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子2(sodium-dependent?glucose?cotransporter2,SGLT2)抑制劑，該化合物可以用于制備治療2型糖尿病的藥物。?

在進(jìn)一步的研究中本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，CN201310213608.8中公開(kāi)的用來(lái)制備化合物CD-6的方法是以canagliflozin為原料的(反應(yīng)路線如下)，由于canagliflozin價(jià)格昂貴，而且該路線步驟較多，因此該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物CD-6的合成新方法，具有操作簡(jiǎn)便，步驟短，成?本低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述的化合物CD-6的新合成方法如下：?

上述合成CD-6的路線的各步反應(yīng)如下：?

(1)第一步。?

化合物I用烷基鋰試劑(如n-BuLi，t-BuLi或sec-BuLi)或者金屬鎂處理，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基鋰或者芳基鎂試劑，而后再與化合物II反應(yīng)，得到的加成產(chǎn)物III-M。?

(2)第二步。?

III-M可以在甲醇存在下用酸處理得到III。其中X=I或者Br，所述酸選自各種無(wú)機(jī)酸，以及某些有機(jī)酸，如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸?等。?

(3)第三步。?

化合物III-M或者III均可以在Lewis酸存在下用還原劑還原，得到產(chǎn)物IV。還原劑選自Et₃SiH，Lewis酸選自BF₃·Et₂O、AlCl₃、SnCl₂、SnCl₄、ZnCl₂、TMSOTf，優(yōu)選BF₃·Et₂O。?

(4)第四步。?

化合物IV脫除芐基得到產(chǎn)物CD-6。脫芐基的條件選自：1)AlCl₃/苯甲醚；2)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/間甲酚/1,2-乙二硫醇；3)三甲基碘硅烷；4)BCl₃；5)催化氫化，催化劑選自Pd/C和Pd(OH)₂，氫源選自H₂、甲酸銨、甲酸或環(huán)己烯。?

本發(fā)明同時(shí)提供了一種粗品CD-6提純的工藝。即將粗品CD-6酰基化轉(zhuǎn)化為化合物V，將化合物V通過(guò)柱層析和/重結(jié)晶提純后再脫去酰基而得到高純度的化合物CD-6。其中R選自Me、Et、Ph、對(duì)甲基苯基、對(duì)硝基苯基等。脫去化合物V中的酰基的條件包括：1)MOH/質(zhì)子溶劑/H₂O，其中的MOH選自NaOH、KOH、LiOH，質(zhì)子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇、丙醇；2)NaOR¹/R¹OH，R¹選自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；3)R²NH₂/質(zhì)子溶劑，其中R²選自H、Me和Et，質(zhì)子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇、正丙醇、叔丁醇。?

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。?

實(shí)施例1?化合物III-M的合成?