[發明專利]纈沙坦的精制方法

有效

• 申請號: 201310407962.4
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103435567A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 商艷梅;宋廣慧;張濱;郭照奎;于小萍
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于醫藥化學技術領域，具體的說，涉及一種纈沙坦的精制方法。

背景技術

纈沙坦是第二個上市的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，目前已經成為治療高血壓藥物的一線藥，除了能夠治療高血壓外，還可以用于治療心衰。由于降壓平穩、療效強、安全性好、副作用低、一日服用1次、患者依從性好，纈沙坦已經成為增長最快的高血壓藥。近兩年，纈沙坦已成為全球降血壓治療藥物市場上的領軍品種。

纈沙坦為手性藥物，在制備過程中，其手性中心容易消旋化，生成D型異構體（EP藥典中的雜質A），導致纈沙坦的光學純度降低。根據纈沙坦的結構特點，工藝最后階段要在堿性條件下對纈沙坦酯進行水解反應，將其中的羧基解離出來。堿性條件下的水解反應會導致產物部分消旋，產生纈沙坦的D型異構體。

關于纈沙坦的合成工藝的報道及專利有很多，但關于精制的相關技術不多，尤其是對于異構體去除方法的技術更是少之又少。對于異構體的去除，現有技術大多是采用單純的酯溶劑，對纈沙坦進行反復精制。申請人也嘗試采用這種方法，實驗證明單純的酯溶劑對異構體的去除效果很不理想。

專利CN102617497和CN102391200為去除纈沙坦中的D型異構體，將纈沙坦粗品溶于無機堿的水溶液，轉化為纈沙坦的鹽，然后再酸化。專利CN102093302，將纈沙坦粗品溶入堿或者強堿弱酸鹽中，轉化為纈沙坦的鹽，然后再利用活性炭、大孔吸附樹脂吸附，后經酸化得到精品。由于纈沙坦在堿性條件下易消旋，所以此類方案不僅操作繁瑣，而且在處理過程中可能會繼續消旋化，達不到去除異構體的目的，反而會使異構體含量增加。

專利CN101768128為去除纈沙坦中的D型異構體，采用丁酮或丁酮與其他溶劑的混合溶劑進行精制。申請人也嘗試采用專利CN101768128中的精制方法，但實驗結果表明該方法并不理想：D型異構體含量為5.9%的纈沙坦粗品，精制一次后，D型異構體含量僅降至4.2%，且收率較低。另外丁酮價格也較高，不適合工業化生產。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種操作簡單、產品純度高、成本低、適合工業化生產的纈沙坦精制方法。

本發明所述的纈沙坦的精制方法，步驟如下：將異構體含量為1.0～10.0%的纈沙坦粗品溶于醇溶劑-酯溶劑體系中，升溫使纈沙坦粗品全部溶解，再慢慢降溫、析晶、過濾，得到纈沙坦精品。

纈沙坦在堿性條件下易消旋，使其中的異構體含量增加。與現有專利CN102617497和CN102391200相比，本發明在精制工序，沒有使用堿性試劑，避免了纈沙坦異構體增加的可能。另外本發明在精制工序，采用醇溶劑-酯溶劑體系，與單純的酯溶劑相比，在有效去除纈沙坦中異構體的同時，保證了較高的收率和低成本。

其中，溶解纈沙坦粗品的溫度為30～70℃。

所述醇溶劑-酯溶劑體系為醇溶劑與酯溶劑的混合物。

所述的醇溶劑-酯溶劑體系中醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或兩種以上以任意比例混合。

所述醇溶劑用量為：醇溶劑與纈沙坦粗品的質量比為0.05～1.0：1。

所述醇溶劑-酯溶劑體系中酯溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一種或兩種以上以任意比例混合。

所述酯溶劑用量為：酯溶劑與纈沙坦粗品的質量比為1.0～10.0：1。

醇溶劑對纈沙坦異構體的溶解度較大，同時也對纈沙坦本身的溶解度較大，所以不能加入太多的醇溶劑。酯溶劑用量太少時，析晶結束后的體系流動性太差，不方便放料；酯溶劑用量太多時，對于異構體的去除效果不好。采用上述用量的醇溶劑與酯溶劑，既能有效的去除異構體，又能保證較高的收率。

本發明與現有技術相比，有益效果是：

（1）制得的纈沙坦產品純度高，可將纈沙坦粗品中異構體的含量由1.0～10.0%降至幾乎檢不出，得到的產品光學純度高；

（2）改善了纈沙坦成品的粒度，便于產品放料、離心和干燥，可得到質量更好的成品；

（3）采用醇溶劑-酯溶劑體系溶解纈沙坦粗品，然后析晶、過濾即可得到纈沙坦精制品，操作簡單，工藝條件容易控制，且反應采用的溶劑成本低，適合工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1