[發明專利]一種氯吡格雷硫酸氫鹽復合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310407215.0
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103467486A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 楊亞軍;馬國龍;崔明武
• 申請（專利權）人: 寧夏康亞藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種氯吡格雷的制備方法，該方法包括如下步驟：

第一步：酯化反應，即(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯的制備

在甲醇中，加入外消旋體(±)鄰氯苯甘氨酸，在-15～20℃溫度下在攪拌下滴加氯化亞砜作為催化劑，滴加完后在25～50℃(±)鄰氯苯甘氨酸與甲醇進行酯化反應1～15小時，得到(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯；

第二步：拆分反應，即(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯的制備

將拆分劑右旋酒石酸溶解于甲醇中，配制成右旋酒石酸甲醇溶液；將第一步得到的(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯、消旋劑丁酮與乙腈混合，攪拌加熱至回流，然后向其中滴加右旋酒石酸甲醇溶液；在溫度為75～85℃的條件下邊拆分邊消旋，反應5～15小時，優選8～10小時，經過濾、干燥，制得(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽對映異構體；

將所制得的(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽溶解于純化水中，用二氯甲烷進行萃取，同時用碳酸鈉或碳酸氫鈉調節pH至7～8，所得二氯甲烷萃取液濃縮后得到(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯；

第三步：活化反應，即α-噻吩乙醇對甲苯磺酸酯的制備

將2-噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯加入溶劑中，以堿性化合物作為縛酸劑，在25～50℃下攪拌反應約24～27h，反應液經水洗、稀鹽酸洗后，減壓濃縮至干后，得到α-噻吩乙醇對甲苯磺酸酯；

第四步：取代反應，即(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯鹽酸鹽的制備

將第二步得到的(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯與第三步得到α-噻吩乙醇對甲苯磺酸酯加入溶劑中，在堿性化合物存在下，以氯化鉀或碘化鉀作為催化劑，在75～85℃的條件下反應24～27h，生成(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；反應完成后，過濾，濾液用鹽酸調至pH＝1～4，過濾、洗滌、干燥，得到(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯鹽酸鹽；

第五步：關環反應，即氯吡格雷的制備

在40℃～70℃的溫度下，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯鹽酸鹽與甲醛溶液反應3～4h；而后，反應液用二氯甲烷萃取，制得氯吡格雷。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述第一步中，(±)鄰氯苯甘氨酸與氯化亞砜的摩爾比為1：1.5～2.5，甲醇與(±)鄰氯苯甘氨酸的摩爾比為9～13.5：1。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是，在所述第二步中，制得的(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽對映異構體的旋光度[α]D/20＝+80°～85°；然后，經過一次精制，得到旋光度大于+91°的(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。

4.根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征是，在所述第二步中，右旋酒石酸與(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為0.8～1.2：1，優選為1：1；消旋劑丁酮與(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為0.7～1.2：1，優選為0.9：1；甲醇與(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為3.5～6.5：1；乙腈與(±)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為18～20：1。

5.根據權利要求1、2或4所述的制備方法，其特征是，在所述第三步中，所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中，其用量與對甲苯磺酰氯的摩爾比為5.5～6.5：1；所述的堿性化合物為碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺，其用量與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1.0～1.2：1，優選為1：1；2-噻吩乙醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為0.8～1.0：1，優選為0.9：1。

6.根據權利要求1、2、4或5所述的制備方法，其特征是，在所述第四步中，所述催化劑為碘化鉀；所述溶劑為乙腈，其用量與(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為10～12：1；所述堿性化合物為碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，其用量與(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為1.8～2.2：1，優選為2：1；α-噻吩乙醇對甲苯磺酸酯與(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為1.0～1.1：1，優選為1：1；碘化鉀與(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為0.01～0.05：1。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在所述第五步中，所述關環反應在40℃、避光的條件下進行；甲醛溶液濃度為37～40％，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯鹽酸鹽與甲醛摩爾比為1：13～15。