[發明專利]一類多靶點吡咯酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途

有效

• 申請號: 201310405342.7
• 申請日: 2013-09-07
• 公開（公告）號: CN103435611A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 肖竹平;鄧瑞成;阿塞木古麗
• 申請（專利權）人: 吉首大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D401/14;C07D401/12;A61K31/496;A61K31/4709;A61P31/04
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1.一類吡咯酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結構通式：

式I中：

R²=、、或，R³=H、F、Cl、NH₂、NHMe、OH或OMe，R⁴=H、NH₂、NHMe、OH、OMe、Me或Et，X=N，CH，CF，CCl或CBr，R⁵=、、Me、Et或Pr，則R¹=、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

2.一種制備權利要求1所上述吡咯酮-喹啉酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步驟：

步驟1：將2-R¹乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室溫下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應24h，物質的量之比：2-R¹乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯鹽酸鹽=1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反應完畢后，用乙酸乙酯萃取，分別用水、稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，無水MgSO₄干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOE（石油醚與AcOEt的體積比為16:1-2:1），得到2-(2-R¹乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II）；

步驟2：在室溫下將Na加入到無水CH₃OH中，然后滴入2-(2-R¹乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II），滴加完畢于室溫下反應25h，物質的量之比為：II:Na=l:(2-4)，反應完畢，倒入冰水中，用乙醚萃取，水層酸化，析出沉淀，抽濾，得白色到淡黃色固體4-羥基-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（III）；

步驟3：在冰水浴的條件下將2?mL?的?PCl₃加入到20?mL?DMF中，攪拌10?min后加入12?mL乙醚繼續攪拌10?min?后，加入3?mmol?4-羥基-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（III），在5-10?°C的條件下反應1-6?h；反應完畢，加入飽和NaHCO_3?溶液調節pH?到中性，乙酸乙酯萃取，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為8:1-1:1，4-氯-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（IV）；

步驟4：將已干燥的4-氯-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（IV）與1-R⁵-5-R⁴-6-R³-7-R²喹啉酮混合均勻，以甲苯作溶劑，加入催化量的對甲苯磺酸，物質的量之比為：IV:1-R⁵-5-R⁴-6-R³-7-R²喹啉:對甲苯磺酸=l:(2-4):(0.05-0.1)，在緩慢攪拌下逐漸升溫至回流，回流5-10h后，蒸去甲苯，柱層析純化得到目標產物吡咯酮-喹啉酮型化合物(I)；

其中所述的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X的定義與上述的定義相同。

3.權利要求1所述的一類吡咯酮-喹啉酮型化合物具有多靶點的抗菌作用機制。

4.權利要求1所述的一類吡咯酮-喹啉酮型化合物在制備抗感染藥物中的應用。