[發明專利]一種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310405163.3
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN103462883A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 劉小平;林如文
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/4375;A61K47/10;A61P15/02
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 唐萬榮

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種陰道用苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法。

背景技術

婦科疾病，如滴蟲性、念珠性陰道炎、慢性宮頸炎、老年性陰道炎、盆腔炎等，為婦科常見疾病，具有反復發作，纏綿難愈的特點。婦科類疾病常由滴蟲、霉菌和細菌感染引起，亦可由混合感染引起。這些疾病的治療主要由抗菌藥物陰道局部外用為主。由于這類疾病發病廣、病程長和易反復發作的特點以及近年來致病菌對藥物的敏感性下降等原因使得全球廣大患者飽受痛苦，因此臨床上開發這類新藥顯得非常重要。

苦參堿亦稱母菊堿，是從豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根等中分離出來的生物堿，是白金雀兒堿的異構體成分，屬于喹諾里西啶類生物堿，有多方面的藥理作用和功效，如抗菌、抗炎、抗風濕、抗腫瘤、抗過敏、抗病毒、抗寄生蟲、抗心律失常、消腫利尿、免疫及生物反應調節作用等，可用于各種炎癥性皮膚病、關節炎、腫瘤等的治療。經反復臨床驗證苦參堿具有清熱解毒、祛風燥濕、消炎止痛、止癢生肌作用，對多種致病菌、皮膚真菌、滴蟲、阿米巴原蟲等均有良好的抑制和殺滅作用。因此，臨床上苦參堿外用制劑多用于治療慢性宮頸炎、宮頸糜爛、滴蟲性和霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、附件炎、外陰瘙癢外陰濕疹等病癥。

臨床上用于治療婦科類疾病時，苦參堿制劑通常是做成陰道栓、泡騰片、膜劑和凝膠劑，這些傳統劑型在實際使用時存在著一定的缺陷：栓劑采用的是固體給藥形式，有異物感、患者順應性差、使用不便且存在用藥死角的問題；泡騰片（專利CN1439370A）雖然給藥均勻，但是局部作用時間短、且大量水溶性基質排出物污染衣物；膜劑（專利CN1593408A）具有緩釋特性，可以解決藥物作用時間短的問題，但是存在用藥死角、有異物感，同時在給藥時患者的順應性較差；苦參堿凝膠（專利CN1410060A）是國家食品藥品監督管理局2005年批準上市的新藥。該藥是原料藥苦參總堿與基質卡波姆940等輔料經現代工藝加工制成的棕色透明膠凍狀半固體水溶性凝膠，具有抗菌消炎之功效，用于宮頸糜爛、滴蟲性陰道炎及陰道真菌感染等婦科慢性炎癥。凝膠劑優于以往陰道給藥的各種其他劑型，但是苦參堿凝膠仍舊是半固體形式給藥，藥物與病患組織接觸不均勻，容易造成用藥死角的問題，而且，普通凝膠劑的黏度較小，在患部很容易由于生理分泌物的稀釋流出體外，這些固有缺陷極大地影響了苦參堿的療效。

溫度敏感性原位凝膠的出現為解決這個問題帶來了希望，溫度敏感型原位凝膠(thermosensitive?in?situ?gel)是一類對溫度變化敏感的智能型高分子聚合物凝膠，可隨貯藏條件和用藥部位的溫度變化發生相轉變形成非化學交聯的凝膠，其形成是溫度改變后氫鍵或疏水作用也隨之改變導致聚合物的物理狀態發生改變，即環境溫度低于最低臨界相變溫度(LCST)時呈現液體狀態，高于LCST時呈現半固體凝膠狀態，當注射進入人體后可填充于組織間隙，在體內可迅速發生相轉變，在注射部位形成半固體狀態凝膠，從而達到局部給藥或延長藥物在用藥部位的滯留時間的目的，以提高生物利用度。

泊洛沙姆類高聚物是其中研究和運用最多的一類凝膠材料，已公開的專利：一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠劑及其制備方法（專利號：CN1850076A），該溫敏凝膠劑以液體形式給藥，用藥方便，患者順應性好，同時藥物與給藥部位粘膜緊密接觸，和以往劑型相比具有明顯的優越性，但是研究表明，羥丙甲基纖維素的加入對凝膠溶解和藥物釋放的延緩作用較小。因此，凝膠溶解過快，藥物隨凝膠液流失的問題限制了該苦參類生物堿熱敏凝膠的臨床運用。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中劑型的不足之處，提供一種陰道用苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法，其使用方便，患者無異物感，同時陰道內形成藥物貯庫，藥物作用時間長，能充分提高苦參堿的生物利用度。

為達到上述目的，采用技術方案如下：

一種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑，由以下重量百分比的原料制備而來：

苦參堿0.25%-1.5%

卵磷脂0.25%-1.5%

殼聚糖0.5%-1%

低分子醇13%-30%

磷酸鹽緩沖液38%-55%

泊洛沙姆15%-35%

甘油5%-10%

按上述方案，所述的低分子醇為乙醇和丙二醇的混合，且體積比乙醇:丙二醇為1-9:1。

按上述方案，所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合，且按質量比泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1-5:1。

按上述方案，所述的磷酸鹽緩沖液pH值為3.5-6.0。